胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均高居我国第3位。该病早期症状隐匿，中晚期则面临诊断难、负荷重、预后差等诊疗困境。不过随着科技进步和整合医学理念的发展，手术切除、放射疗法、化学疗法和靶向治疗等手段都取得了长足进展。本期《超级访问》邀请到天津医科大学肿瘤医院胃癌中心主任梁寒教授，聊聊胃癌治疗进展及团队工作成果。
PART.1

2023年度胃癌围手术期治疗进展



2023年是胃癌研究进展大年，特别是围绕免疫治疗在胃癌围手术期治疗方面发布了很多重磅的临床研究结果。
梁教授指出，2023年ESMO大会上公布了三项全球多中心的临床研究，包括KEYNOTE-585研究、MATTERHONE研究，这两个都是国际多中心临床研究，还有一项国内的Dragon IV研究。虽然这三项研究的结果没有达到我们的预期，但总体来说免疫治疗在胃癌围手术期治疗中进步非常显著。
2022年ASCO公布的DANTE研究探索了围手术期FLOT联合阿替利珠单抗治疗食管胃腺癌的有效性和安全性，围手术期治疗阶段在化疗中加入阿替利珠单抗可以达到更优的降期效果和更高的pCR率（24% vs 15%）。其中23例MSI-H人群获益更为显著（63% vs 27%）。
在2023 ASCO GI大会上，天津医科大学肿瘤医院的PERSIST研究公布了最新数据。该研究旨在评估围手术期信迪利单抗联合SOX方案治疗可切除的局晚期胃/胃食管交界癌（GC/GEJC）的疗效。研究结果显示，免疫联合方案作为可切除局晚期GC/GEJC的围手术期治疗方案，具有令人鼓舞的病理学完全缓解（pCR）率、主要病理缓解（MPR）率和降期率，并且安全性可控。
PERSIST研究计划入组240例，近期马上要结束入组。梁教授介绍，通过梳理这200多例病例数据发现，超过200例的病例中治疗组的PCR率仍是25%左右，对照组是5%，且安全性可控。
天津医科大学肿瘤医院2020-2021年未发表的真实世界回顾性分析纳入新辅助免疫联合化疗76例，单纯化疗103例，结果显示两组病例的ORR分别为84.2%和58.3%，P=0.012，pCR率分别为25.0%和5.8%，P<0.001，两组患者的2年总生存率分别为94.5%和84.3%，P<0.05。
天津医科大学肿瘤医院进行了一项回顾性研究，共筛选了1271例局部进展期胃癌患者。结果显示，新辅助免疫联合化疗（n=76例）较单纯化疗（n=103例）显著改善了pCR率（25% vs 5.8%，P＜0.001）和2年OS率（94.5% vs 84.3%，P＜0.05）。从OS生存曲线看，新辅助化疗基础上联合免疫治疗表现出非常明显的“拖尾效应”，即一旦起效，疗效将持续很长时间。
中山大学肿瘤防治中心牵头开展的特瑞普利单抗联合SOX或XELOX对比单纯SOX或XELOX化疗围手术期治疗局部晚GC/GEJC的前瞻性Ⅱ期研究结果显示，化疗基础上联合特瑞普利单抗使达到TRG 0/1的局部晚期GC/GEJC患者的比例从20%提高到44%，肿瘤显著退缩。
KEYNOTE-585研究，对比了帕博利珠单抗联合化疗对比化疗新辅助和辅助治疗局部进展期GC/GEJC患者的疗效，该研究包括主队列和FLOT队列。免疫联合方案的近期疗效非常令人满意，显著提高pCR率（主队列：12.9% vs 2%，P＜0.0001），但是未显著改善主队列患者的EFS和OS。
全球多中心、III期MATTERHORN研究评估了度伐利尤单抗联合FLOT对比安慰剂+FLOT围手术期治疗可切除GC/GEJC患者的疗效和安全性。度伐利尤单抗的加入使pCR率从7%显著提升至19%（P＜0.0001），并使更多患者达到T0和N0。
DRAGON-IV研究是由朱正纲教授牵头设计的一项大型对照研究，该研究设计具有超前性，最初为三臂，对照组为标准的围手术期SOX方案，试验组一组为SOX+卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，另一组为SOX+阿帕替尼。2023 ESMO大会上公布的数据显示，靶免化联合方案的近期疗效令人满意，与单纯SOX方案对比，pCR率显著提高13.7%（18.3% vs 5.0%，P＜0.0001），也提高了MPR率（51.1% vs 37.8%），R0切除率也很高。
我们梳理一下这三项III期研究披露的一些数据，从现有披露的这三项随机照的III期研究的部分数据看到，胃癌围手术期治疗对疾病进展生存的影响仍不确定，在围手术期治疗中筛选免疫获益的优势人群可能是胃癌治疗探索的一个方向。
基于临床实际的需求，中国抗癌协会胃癌专业委员会组织了58位全国临床一线的中青年专家，包括病理学专家、肿瘤内科以及肿瘤外科的专家，历经半年多的时间，从立项、调查问卷到最后初稿、反复修改，线上线下研讨会，近日终于在线上发布了《基于PD-L1蛋白表达水平的胃癌免疫治疗专家共识（2023年版）》（以下简称《共识》），从病理检测、晚期治疗以及围手术期治疗三个方面形成23条共识意见，从后线到围术期全面覆盖胃癌免疫治疗，但是目前临床依然存在很多问题，在临床实践中仍需进一步的探索。随着临床研究和真实世界的证据的更新，我们也会有更新，也会制定更多的共识来指导基层医生临床实践，从而进一步提高我们国家胃癌治疗水平，最终提高胃癌患者的生活质量和长期生存。
在刚刚结束的ASCO GI上，沈琳教授团队报道了一项我国开展的二期多中心研究，阿替利珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2+局部晚期可切除G/GEJ腺癌。研究显示，接受阿替利珠单抗+曲妥珠单抗 +XELOX治疗的患者的 pCR 率明显优于仅接受曲妥珠单抗+XELOX 治疗的患者(8/21 [38.1%vs 3/21 [14.3%])。两组在NAST期间的ORR或RO切除率没有显著差异。研究提示，在曲妥珠单抗+XELOX 疗法中添加阿替利珠单抗对于 HER2+ 局部晚期可切除 GC 或 GEJ腺癌患者有效。梁教授表示，这个小的二期研究结果为HER2+局部进展期胃癌围手术期治疗指明了方向。
PART.2

腹腔热灌注化疗技术进展



腹腔热灌注化疗是一种应用腹腔灌注技术，利用温热效应以及化疗药物治疗腹膜癌的综合疗法。自1980年Spratt等首次报道腹腔热灌注化疗技术以来，近40年的临床应用表明腹腔热灌注化疗对腹膜癌具有很好的疗效。随着对腹膜癌生物学机制研究的不断深入和腹腔热灌注化疗医疗设备的逐步革新，腹腔热灌注化疗在治疗腹膜癌中得到了广泛的临床应用。
腹腔热灌注化疗技术是我国特色治疗方法，该技术适用于腹膜转移相关多种疾病，如胃癌、肠癌、卵巢癌、肝胆肿瘤，还有腹腔腹膜间隙瘤、腹膜癌等。《中国肿瘤整合诊治技术指南——C—HIPEC技术》于2023年发布，是全球首个全面、系统阐述中国C—HIPEC技术的临床应用指南。内容涵盖了C—HIPEC技术的历史沿革、技术体系、操作规范、围术期护理及其在各瘤种的临床应用，详细描述了C—HIPEC技术在胃癌、结直肠癌、卵巢癌、腹膜假黏液瘤、腹膜恶性间皮瘤和肝胆胰癌中的临床价值、适应证、禁忌证以及C—HIPEC治疗模式。
梁教授与崔院长合作的全国、多中心、随机对照HIPEC 01研究，这是一项应用腹腔热灌注化疗技术对进展期胃癌腹膜种植转移的防治性研究。研究中对于可能发生腹膜转移的胃癌患者，术后先进行4个疗程的预防性腹腔热灌注化疗，极大的提高了此类患者的远期生存。2024年将公布该研究最终的随访结果。
另外梁教授所在中心牵头一项转化治疗相关的多中心HIPEC-02研究，针对有腹膜转移的病例，经腹腔镜分期后，治疗组先采取HIPEC，随后利用置入腹腔的化疗港按照PHOENIX研究方案进行双路径化疗（腹腔+静脉+口服），对照组直接采取PHOENIX方案。如果达到R0标准，再采取手术治疗。目前该研究已经入组过半，主要研究终点是HIPEC+PHOENIX方案可以提高有胃癌腹膜转移的转化手术切除率。
2020年10月至2021年11月间天津医科大学肿瘤医院单中心前瞻性入组46例胃癌腹膜转移患者，其中试验组31例，对照组15例。全组20例患者接受手术切除，均为R0切除，试验组R0手术转化率高于对照组，差异有统计学意义［48.4% （15/31）比5/15，χ2=6.282，P=0.041］。中位随访14.2（4.1~24.2）个月。试验组1年生存率为76.7%，高于对照组（37.5%），差异有统计学意义（χ2=0.500，P=0.025）。单中心初步结果显示，腹腔热灌注化疗序贯腹腔-静脉滴注紫杉醇联合口服替吉奥作为胃癌腹膜转移的转化治疗方案，可获得更高的R0手术转化率，且安全性良好。
希望能够通过腹腔治疗配合全身化疗，观察能否提高胃癌腹膜转移患者的远期生存。如果能够取得积极的高级别证据，则有望写入我国临床指南，从而指导我国临床实践。
CO-STAR研究是天津医科大学肿瘤医院发起的单中心Ⅳ期胃癌转化治疗的单臂探索研究(NCT04267549)，截止到2022年1月共有55例Ⅳ胃癌病例纳入研究，病人的中位年龄为52岁(20～70岁)；男性47.3%，女性52.7%；转移部位≥2个脏器占56.4%，以腹膜后淋巴结转移、腹膜种植转移和血行转移为主。腹膜转移病例影像检查可以采取腹腔镜分期，对于伴有腹膜转移/CY1病例：采取HIPEC治疗4个疗程，同时置入腹腔化疗港，白蛋白结合紫杉醇60 mg/m2, ip, 每周1次，1～2次；白蛋白结合紫杉醇200 mg/m2, iv；信迪利单抗200 mg, iv, d1；替吉奥60 mg, po, bid, d1～d14; 阿帕替尼250 mg, po, qd; 每3周重复一次。针对没有腹膜转移病例省略腹腔镜分期、HIPEC及白蛋白结合紫杉醇ip环节。在可评估疗效的54例中，33例接受手术治疗，手术转化率为61.1%，其中22例接受了R0手术，R0手术转化率为40.7%。5例(15.2%)病人获得了ypCR，7例(21.2%)病人达到了肿瘤退缩分级0级。中位随访时间19个月，接受手术病人的OS(P<0.001)和DFS(P<0.001)显著优于未手术病人。该研究的近期结果超出预期，远期疗效有待进一步随访结果证实。基于上述研究结果，我们近期启动了一项全国多中心Ⅳ期胃癌转化治疗的二期研究，对照组采用四药联合模式，白蛋白结合紫杉+替吉奥+信迪利单抗+呋喹替尼。
PART.3

2024年团队工作计划



胃癌手术治疗已经全面进入到了微创时代，主要以腹腔镜和机器人手术为主。作为胃肠外科医生，梁教授及其团队主要关注胃癌手术治疗。梁教授表示，外科手术方面这两年进展相对比较缓慢，其所在中心牵头一项大网膜切除在进展期胃癌根治术中临床疗效的Ⅲ期多中心、前瞻性、随机对照研究（TOP-GC），自2021年4月启动的TOP-GC项目，历时18个月就超前完成了病例入组工作，病例数也远超计划，取得了国内研究史上的入组最快速度，并远超其他国家。该研究将在今年ESMO会议上发表近期结果。到2025年或2026年，该研究的三年随访结果也将公布，一旦获得阳性结果，将有望改写现有的局部进展期胃癌手术切除切除范围的诊断标准。梁教授表示该研究意义非常重大，是国际率先探讨大网膜切除在进展期胃癌根治术中的作用及进展期胃癌根治术最佳的手术范围的研究，填补了该领域的空白，为我国胃癌治疗指南和规范的制定提供理论依据。除了手术治疗，梁教授团队还将继续开展探索Ⅳ期胃癌转化治疗的新模式，以及重新定义接受术前治疗的局部癌进展期胃癌病例的合理淋巴结清扫范围等工作。
梁寒 
教授、主任医师

天津医科大学肿瘤医院胃癌中心   主任
中国抗癌协会 理事  
中国抗癌协会胃癌专业委员会  主任委员 
中国医师协会肿瘤外科专业委员会  候任主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会  副主任委员 
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会  副主任委员 
中国研究型医院学会加速康复外科专委会胃肠学组  副组长
中华医学会肿瘤学会胃肠学组  副组长
中国抗癌协会整合医学专业委员会  常委 
卫生部全国肿瘤规范化诊治专家委员会  委员
国家胃癌质控专家委员会执委会  委员
天津市抗癌协会胃癌专业委员会  主任委员
《中国肿瘤临床》杂志  常务副主编

主持国家级、省部级等各项课题10余项，曾获国家科技进步二等奖；中华医学会、国家教育部科技进步一等奖；湖北省科技进步一等奖、天津市科技进步三等奖；中国抗癌协会三等奖，入选2021/2022年“中国高被引学者”榜单，入选2021肿瘤科研专家提名榜“研”值巅峰奖。出版专著8部，发表论文350余篇，其中SCI论文100余篇。 
编辑/13
审稿专家/梁寒教授


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