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强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织及外周关节，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直1。目前尚缺乏有效的根治方法，既往以非甾体抗炎药以及改善病情抗风湿药物为主要治疗手段2，虽然随着生物制剂的引入，有相当一部分患者从中获益，但是仍然有一部分患者对生物制剂应答不佳或不耐受，临床治疗需求仍未得到满足。

乌帕替尼（UPA）是一种新型的小分子口服靶向药物，具有高选择性和精准抑制JAK1激酶的特性。它能为对生物DMARD应答不佳（bDAMRD-IR）的患者提供一种新的且有效的治疗选择吗？为了得到答案，国外研究者开展了一项双盲、随机、安慰剂对照试验(SELECT-AXIS 2)，旨在评估乌帕替尼治疗对bDMARD-IR的AS患者的疗效和安全性3。


背景/目的

许多中轴型脊柱关节炎 （axSpA） 患者，包括强直性脊柱炎（r-axSpA/AS）和放射学阴性的axSpA（nr-axSpA）患者，无法通过现有治疗方案实现缓解，并且身体功能和生活质量持续受损。现有证据持续证明JAK抑制剂可有效治疗活动性AS患者。

SELECT-AXIS 2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床试验，旨在评估UPA 15 mg QD治疗bDMARD-IR（包括IL-17i-IR）的活动性AS患者的疗效和安全性。研究的主要终点为14周时ASAS 40应答率。次要终点包括14周时患者基于CRP的强直性脊柱炎疾病活动评分（ASDAS-CRP）评分相较于基线的变化、Bath强直性脊柱炎病情活动指数（BASDAI）改善超过50％的患者比例、实现ASDAS疾病缓解（ID）的患者比例等。

研究方法

该研究纳入420例bDMARD-IR AS患者，按1:1随机分组分别接受UPA或安慰剂治疗。第14周时，PBO组患者转至UPA治疗组继续治疗至104周。主要终点是第14周的ASAS40应答率。

SELECT AXIS 2: AS


基线患者特征
（在各治疗组间，总体基线特征平衡）


研究结果

1
在所有人群中，持续UPA治疗组的
临床应答率从14周维持到52周，
PBO组转至UPA治疗组患者
也达到相似的临床应答率4


· 虚线表示第14周时PBO组患者转至开放标签UPA治疗组。
· 对于二分类终点采用NRI和AO分析，NRI处理因COVID-119导致得到缺失数据；对连续性终点数据采用MMRM和AO分析。
· AO，观测病例分析；NRI，无应答者插补；MMRM，基于重复测量数据的混合效应模型分析
· ASAS， 国际脊椎关节炎评估协会；ASAS 20/40，ASAS应答标准改善≥20%/40%；ID，非活动性疾病；LDA，低疾病活动度；ASDAS，强直性脊柱炎疾病活动评分；PR，部分缓解。


总体患者人群：自第14周起，UPA持续治疗组的低疾病活动度 （ASDAS LDA）和临床缓解 （ASAS PR）率优于安慰剂，且维持稳定至52周。

2
UPA治疗组在第14周实现
疾病活动度疼痛和躯体功能的改善


ASQoL=强直性脊柱炎生活质量评分。BASDAI50=巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数较基线至少改善50%。BASFI=Bath强直性脊柱炎功能指数。ASDAS=强直性脊柱炎疾病活动评分。BASMI=巴斯强直性脊柱炎计量指数。MASES=马斯特里赫特强直性脊柱炎附着点炎评分。NRI=无应答者插补。SPARCC=加拿大脊柱关节炎研究联盟。WPAI=工作效率和活动障碍。*显示标称p值。在多重性控制分析中具有重要意义。*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001。


第14周，UPA治疗组在疾病活动度，疼痛，躯体功能，生活质量和MRI结果等多方面实现显著改善，且优于安慰剂组。

3
亚组分析显示自治疗14周起，
UPA持续治疗组的临床应答率优于安慰剂
且维持稳定至52周PBO组转至
UPA治疗组患者也达到相似的临床应答率


4
无论既往bDMARDs治疗情况如何，
UPA治疗第52周
均可改善患者的疾病活动度。


· a包括33名既缺乏疗效又对既往bDMARDs不耐受的患者。b包括既往有TNFi和IL-17i暴露的19名患者；负值表示相比基线有所改善。
· ASAS，国际脊椎关节炎评估协会；ASAS20/40，ASAS应答标准改善≥20%/40%；ID，非活动性疾病；LDA，低疾病活动度；ASDAS，强直性脊柱炎疾病活动评分；PR，部分缓解；TNFi，TNF抑制剂；IL-17i，IL-17抑制剂；bDMARDs，生物制剂类改善病情抗风湿药


bDMARDs-IR患者和生物制剂经治患者人群：自第14周起，UPA持续治疗组实现低疾病活动度 （ASDAS LDA）和临床缓解 （ASAS PR）率优于安慰剂，且维持稳定至52周；与总体患者人群的疗效类似。
无论既往bDMARDs治疗情况如何，UPA治疗第52周均可改善患者的疾病活动度。

结论

★UPA 15 mg QD治疗AS患者14周期间疗效优于安慰剂。

★UPA 15 mg QD治疗bDMARDs-IR AS患者52周期间表现出持续有效性，且治疗对bDMARD缺乏疗效/不耐受患者亚组和既往TNFi/IL-17i经治患者亚组的疗效与总体研究人群相一致。

★UPA 15 mg QD治疗bDMARDs-IR AS患者的安全性特征良好，未发现新的安全性信号。

该RCT研究结果证明，乌帕替尼对生物制剂难治性的活动性AS患者表现出了不俗的有效性，以及便于临床管理的安全性。目前，乌帕替尼于2023年10月27日获中国国家药品监督管理局（NMPA）用于治疗对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受的活动性强直性脊柱炎（AS）成人患者。乌帕替尼的获批对AS患者群体来说是一个好消息，它有可能帮助更多患者达到缓解，并实现治疗目标。

参考文献：
1. Sieper J , Poddubnyy D . Axial spondyloarthritis[J]. Lancet, 2017,390(10089):73-84.
2. 黄烽,朱剑,王玉华,等. 强直性脊柱炎诊疗规范[J]. 中华内科杂志,2022,61(08).
3. van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2022 Nov;81（11）：1515-1523.
4. Baraliakos X, et al.Efficacy and safety of upadacitinib in patients with ankylosing spondylitis refractory to biologic therapy: 1-year results from the open-label extension of a phase III study. Arthritis Res Ther. 2023 Sep 18;25(1):172. 

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审批编号：CN-HUMR-230021
  有效期至2024年12月26日

END
主编：龚丽