摘要
阳春三月，齐聚花城。由中国抗癌协会肺癌专业委员会与广东省临床试验协会（GACT）/中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）联合主办的“第21届中国肺癌高峰论坛”于2024年3月2日在广州隆重召开。本届论坛围绕肺癌的“适应性治疗”这一核心议题展开深入讨论。适应性治疗是指利用生物标志物精准选择患者，在标准治疗基础上实施降阶或升阶治疗，以期获得更佳的疗效、更高的生活质量和/或更好的成本效益。
会后，CCMTV有幸采访到福建省肿瘤医院林根教授，为我们进一步解答
1、对于驱动基因阳性局部晚期NSCLC，可手术患者和不可手术患者目前的治疗选择有哪些？临床上如何根据患者具体情况来选择适应性治疗策略？
2、对于这类患者的临床治疗，未来值得进一步探索的方向有哪些？如何看待MRD在这类患者治疗中的应用前景？
林根教授接受CCMTV专访
  驱动基因阳性局部晚期NSCLC的治疗选择和适应性治疗策略
林根教授：局部晚期NSCLC中，驱动基因阳性患者目前的研究证据相对而言不是很充分，尤其是免疫联合化疗围手术期治疗在驱动基因阳性患者中一直没有得到很好的验证。
对于可手术的驱动基因阳性局部晚期NSCLC患者，原则上采用术前新辅助化疗-手术-术后辅助化疗或靶向治疗，特别是EGFR突变和ALK突变患者，都已经有了很好的循证医学证据。在以往的放化疗时代，即使是可手术的局部晚期患者，采用术前新辅助化疗-手术-术后辅助治疗，相比于同步放化疗，并没有显示出生存差异。所以在过去的放化疗时代，同步放化疗仍然是局部晚期患者，即便是可手术患者的治疗选择之一。对于驱动基因阳性患者，临床上我们会根据患者实际情况进行考量。一般情况下，我们会采用术前新辅助化疗-手术-术后辅助化疗或靶向治疗；如果患者不能耐受化疗，可采用术前新辅助靶向治疗-手术-术后辅助靶向治疗。但是临床上很少会选择同步放化疗，因为我们知道，靶向治疗对驱动基因阳性患者的疗效远高于化疗。所以，虽然缺乏高级别的循证医学证据，我们仍然会根据经验判断进行考量。
而不可手术的驱动基因阳性局部晚期NSCLC患者的标准治疗是同步放化疗，这是在放化疗时代建立的一个标准。这类患者在同步放化疗后能否采用PACIFIC研究模式进行免疫维持治疗？目前仍存在争议。另一些证据级别较低的小样本Ⅱ期随机对照研究或大样本回顾性研究都提示，在同步放化疗期间应用靶向治疗的疗效可能比单纯同步放化疗更好。
因此，我们应根据驱动基因阳性局部晚期NSCLC患者的具体情况，比如能否耐受化疗、是否需要同步或序贯化疗、靶向治疗的疗效如何、患者肿瘤负荷情况等进行具体的适应性治疗。这也就需要我们考量到更多细节的部分。
  驱动基因阳性局部晚期NSCLC的未来探索方向和MRD应用前景
林根教授：局部晚期NSCLC领域值得探索的方向有很多。首先，从可手术和不可手术层面来讲，可手术的驱动基因阳性局部晚期NSCLC未来需要探索术前新辅助靶向治疗 vs 术后辅助靶向治疗的地位。免疫治疗方面，术前新辅助免疫+化疗和术后辅助免疫治疗相比，我们认为术前新辅助免疫+化疗的疗效似乎更好。靶向治疗方面，目前对于驱动基因阳性患者有很多术后辅助靶向治疗的循证医学证据，但是术前新辅助靶向治疗的证据很少。术前新辅助靶向治疗的主要病理缓解（MPR）率和病理完全缓解（pCR）率对EGFR突变患者而言较低，而ALK突变领域有一些相矛盾的数据，广东省人民医院钟文昭教授团队开展的阿来替尼新辅助治疗的回顾性研究数据和国外的一些数据显示出差别。到底是人群的差异原因，还是需要进一步扩大样本量来界定新辅助靶向治疗的地位如何？这是在可手术患者中未来需要解决的问题。
其次，对于不可手术的驱动基因阳性局部晚期NSCLC，在应用新辅助靶向治疗或联合其他药物进行治疗时，如果从影像学上降期为可手术，到底是需要手术，还是需要其他局部治疗手段，比如放疗？不可手术患者能否通过靶向治疗为基础的综合治疗转化为可手术患者，需要临床探索或采用新的证据进行指南的相关更新。这是未来值得期待的地方。
第三，免疫治疗对驱动基因阳性局部晚期NSCLC的治疗空间有多大？EGFR或ALK突变等驱动基因阳性患者接受免疫治疗单药治疗的疗效较差，但是需要注意的是，不同驱动基因对免疫治疗的疗效是不一样的。近期LIBRETTO-431研究显示，RET融合阳性晚期NSCLC接受一线免疫联合化疗的疗效虽然劣于RET抑制剂，但是免疫联合化疗组的疗效在某种情况下也不亚于其他驱动基因阴性患者接受免疫联合化疗的疗效。所以，需要在驱动基因阳性患者中探索免疫治疗在综合治疗中的地位。个人认为，所谓的驱动基因只能代表肿瘤总体的免疫微环境的大致状态，但是对个体而言，我们未来肯定会有一些比较好的Biomarker来区分“冷肿瘤”和“热肿瘤”，而不是简单依靠驱动基因来界定要不要使用免疫治疗。因此，免疫治疗在驱动基因阳性局部晚期NSCLC中承担怎样的角色，需要个性化处理和进一步的探索。
今年肺癌高峰论坛的主题是适应性治疗（Adaptive Treatment），个人理解的适应性治疗是在循证医学证据的基础上，根据患者的具体情况进行一些个性化调整，需要强调的是个性化调整仍然需要有较好的循证医学证据的支持。比如FLAURA2研究中三代EGFR-TKI奥希替尼+化疗对比奥希替尼显示出无进展生存期（PFS）优势，但是哪些患者真正需要联合治疗，哪些患者不需要？我们仍然可以不断地进行分层探索。对于微小残留病灶（MRD）而言，个人认为它可以更敏感地预测复发，因此非常具有前景，但是仍然需要高级别循证医学证据来指导，如果患者为MRD阳性，及早介入治疗是否能延长影像学无病生存期（DFS），提高总生存甚至治愈率？众所周知，即便是非常早期的肿瘤，外周血都有可能检测到癌细胞。但是肿瘤的生物学行为和Biomarker不一定完全一致，外周血检测到的癌细胞是否具有真正的生物学效应和行为，能否真正形成肿瘤的复发转移？这是隐藏在这个临床问题后需要回答的科学问题。
公布
林根教授
博士，主任医师
福建医科大学及福州大学博士研究生导师
福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科亚专科（25、26、27病区）主任
福建医科大学临床肿瘤学院肿瘤学教研室主任
 临床医学研究中心主任
 福建省卫生系统突出贡献中青年专家
中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会 副主任委员
CSCO患者教育专业委员会 副主任委员
 CSCO免疫治疗专家委员会 常务委员
CSCO神经系统肿瘤专家委员会 常务委员 
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会 主任委员

审核｜林根教授
责编｜叶静  编辑｜梅婕
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