RATIONALE-315研究是百泽安®联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC“新辅助+辅助”治疗的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，研究已取得MPR率及EFS双终点阳性结果，继2023 ESMO大会首次公布研究结果后，于2024年2月15日RATIONALE-315研究再次荣登ESMO Virtual Plenary，以口头报告形式重磅公布EFS结果，打造了肺癌围术期免疫治疗最优方案！
值此重要的时刻，CCMTV肿瘤频道特别邀请中山大学附属肿瘤医院龙浩教授进行专访，畅谈RATIONALE-315研究临床意义及NSCLC围术期免疫治疗前沿进展等问题。本文整理访谈精要如下，与读者共享。

全面获益  手术无忧

替雷利珠单抗
打造肺癌围术期免疫治疗最优方案
Q1

在刚刚结束2024年ESMO Virtual Plenary会议中，RATIONALE-315研究主要终点EFS数据重磅亮相，请您谈谈RATIONALE-315研究结果？

龙浩教授：RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，共纳入453例中国患者，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。其研究的主要终点是独立中心病理实验室盲审评估的MPR率（主要病理缓解率）和独立盲态中心审阅评估的EFS（无事件生存期）。
图1  RATIONALE-315研究设计

   
手术可行性高
RATIONALE-315研究中替雷利珠单抗联合化疗组手术率为84.1%，为同类研究最高，因疾病进展或不良反应取消手术的比例仅为5.4%，为同类研究最低，最大化患者接受根治性手术的机会，有效降低医生和患者的治疗顾虑，实现更多治愈可能。
图2  NSCLC围术期免疫治疗III期研究手术可行性汇总

   
病理缓解率高
RATIONALE-315研究中，替雷利珠单抗联合化疗的pCR率高达41%，MPR率高达56%，全面刷新了NSCLC围术期免疫治疗的病理缓解新高度。我们都知道，病理缓解是反应免疫激活杀伤肿瘤细胞的直接指标，也是最直观反映新辅助治疗阶段疗效的临床指标之一。RATIONALE-315研究将pCR率从既往同类研究免疫联合化疗方案的20%左右翻倍提升至41%，将为肺癌患者带来更强的围术期治疗信心，有利于围术期治疗开展，以实现更多手术治愈可能。
图3 NSCLC围术期免疫治疗III期研究病理缓解率汇总
（非头对头研究不能直接对比，数值仅供参考）

   
提升生存获益
此次ESMO Virtual Plenary， RATIONALE-315研究EFS结果重磅公布。经盲态独立中心评估替雷利珠单抗联合化疗对比化疗显著改善无事件生存（中位EFS：NR vs NR，HR：0.56），替雷利珠联合化疗可显著降低患者疾病进展/复发/死亡风险44%。同时亚组分析显示，无论鳞癌（EFS HR: 0.56）和非鳞癌（EFS HR: 0.64）患者、Ⅱ期（EFS HR: 0.47）和Ⅲ期（EFS HR: 0.62）患者，在事先预设的各个亚组中均看到与总人群一致的获益趋势。
图4  RATIONALE-315研究ITT和各亚组人群EFS结果

此次期中分析还公布了OS结果，OS数据尚不成熟，但首次OS分析替雷利珠单抗联合化疗已显示出良好的延长趋势（HR：0.62，95% CI: 0.39-0.98），我们可以期待更长时间的随访结果。
图5 RATIONALE-315研究OS结果
图6 围术期免疫治疗Ⅲ期研究EFS & OS结果汇总
（非头对头研究不能直接对比，数值仅供参考）

除此之外，安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗围术期治疗耐受性良好。在术后辅助阶段400mg Q6W 替雷利珠单抗单药的便捷给药方案下，毒性可控且可管理，未出现新的安全性信号。此辅助方案下患者仅需8次就能完成辅助治疗阶段，有效提升了辅助治疗的依从性及随访便利性，具有较高的临床创新价值。

疗效卓越  一致验证

从II期探索到III期研究，
替雷利珠单抗均表现优异
Q2

既往由您牵头的LungMark研究先后两次亮相国际大会，结合此次RATIONALE-315研究的数据发布，请您谈一谈替雷利珠单抗将会对肺癌围术期临床治疗带来哪些改变？

龙浩教授：免疫治疗时代来临之后，我们外科医生发现新辅助免疫治疗疗效非常突出，主要体现在能够使病灶降期，提高手术切除率。随着我们信心越来越大，接受新辅助治疗的人群从IIIA、IIIB期甚至已经推到了IIIC期，一些既往认为不能够外科切除的局部晚期患者，经过新辅助免疫治疗，已经达到了降期的效果，患者也获得了手术的机会。
因此，我们中心设计并牵头开展了LungMark研究，这是一项前瞻性、多中心、单臂、II期临床研究，旨在探索替雷利珠单抗联合化疗安全性和有效性相关的潜在预测生物标志物，以及探索替雷利珠单抗联合化疗在中国ⅡB-Ⅳ期非小细胞肺癌的安全性和有效性，研究结果先后在2022WCLC大会和2023ASCO大会发表。其中，队列1入组了可切除或潜在可切除NSCLC患者，在53例患者中III期患者高达85%以上，ⅢB和ⅢC期患者比例为43%。在这种挑战的基线情况下，替雷利珠单抗依旧表现不俗，手术率达到83%，R0切除率高达98%，可手术患者中pCR率高达48%，MPR率高达73%。此外，研究还证实了新辅助免疫联合治疗能够提升手术的淋巴结完全清除率，表明新辅助免疫治疗将进一步改变ⅡB-Ⅲ期肺癌的诊疗策略。未来，本研究的长期随访数据、以及疗效、安全性相关的生物标记物探索结果也值得我们进一步期待。
既往我们看到LungMark研究为代表的诸多II期研究进行了更广治疗人群、不同治疗模式、更多治疗策略的探索，而RATIONALE-315研究则让我们欣喜地看到替雷利珠单抗联合化疗高pCR率的优势从II期研究到III期研究均得到了一致验证，此次EFS和OS数据的公布也让我们期待后续更长时间的随访，更高的病理缓解将为患者带来更好的长期生存获益。目前，NMPA已受理替雷利珠单抗联合化疗用于可切除NSCLC围术期治疗的上市申请，期待适应症早日获批，惠及中国患者。

 国际品质  进无止境

首个成功出海，惠及全球患者
Q3

替雷利珠单抗在肿瘤领域表现出色，并“出海”欧洲，走向世界舞台。您对替雷利珠单抗的全球化有哪些评价和期待？

龙浩教授：继2023年9月欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）批准替雷利珠单抗单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）成人患者的适应症后，近日替雷利珠单抗获得欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）上市许可的积极意见，支持其用于治疗非小细胞肺癌患者，这意味着替雷利珠单抗晚期NSCLC适应症有望得到欧盟全线获批，成为首个海外获批NSCLC适应症的国内自主研发的PD-(L)1单抗。这不仅代表着替雷利珠单抗的疗效和安全性得到国际的一致肯定，也代表着中国研究者从“跟随者”到“领跑者”的转变得到了国际的一致认可。我们对中国创新药物的发展充满信心，相信随着中国创新药物的蓬勃发展，不仅让国内患者以更加惠民的价格使用到国际认证的高品质药物，也将进一步惠及全球患者，为全球患者带来更多可负担的治疗选择和生存希望！

专家简介
龙浩 教授
主任医师 ，博士生导师
中山大学肺癌专家委员会主任，首席专家
中山大学附属肿瘤医院肺癌首席专家
中山大学附属肿瘤医院胸科副主任
吴阶平基金会模拟医学部胸外科专业委员会主任委员
中国医药卫生事业发展基金会肿瘤防治与数字治疗专家委员会主任委员
中国转化医学联盟胸部肿瘤外科专业委员会副主任委员
国转化医学联盟胸部肿瘤外科专业委员会 
“Thoracic  Cancer”常务编委
中国肺癌杂志常务编委
英囯皇家外科学院院士
中国医师协会胸科医师分会肺癌专家委员会委员
参考文献
1. C. Wang, et al. 2024 ESMO PLENARY
2. H. Wakelee, et al. N Engl J Med, 2023 Aug 10;389(6):491-503
3. T. Cascone，et al. 2023 ESMO
4. J. Heymach, et al. N Engl J Med, 2023 Nov 2;389(18):1672-1684
5. S. Lu, et al. JAMA, 2024 Jan 16;331(3):201-211
6. Long H, et al. 2022 WCLC WS08.19.
7. Long H, et al. 2023 ASCO Abstract#8564.
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