近年来随着更有效的新药及相关联合方案的出现，多发性骨髓瘤（MM）的治疗方法正在迅速发展。但由于MM的遗传学异质性，不同MM患者的预后差异较大，基于危险分层的个体化治疗方案仍在不断优化。连续七年蝉联全球最佳医院排名第一的美国梅奥诊所，对2024版mSMART指南NDMM部分做了重要更新，本文将就该指南新诊断MM（NDMM）部分的更新要点进行探讨，并特邀首都医科大学附属复兴医院王立茹教授和河北省人民医院李杰教授进行点评，具体内容如下。
1.2024版mSMART指南在NDMM危险分层方面进行了更新，在高危因素中新增amp 1q和del 1p。
2.在TE NDMM部分，新增D-VRd方案的治疗推荐。
3.新版指南新增了更多的不良预后因素，进一步扩大了高危患者人群，但无论NDMM患者是否适合移植、危险分层如何，一线治疗均推荐含Dara的治疗方案，进一步夯实含Dara方案在NDMM治疗中的基石地位。
01 NDMM高危因素新增amp 1q和del 1p，但指南仍推荐DRd方案 在2023版指南的基础上，2024版mSMART指南在NDMM危险分层方面进行了更新，在高危因素中加入amp 1q和del 1p1（图1）。
图1. 2023版 vs 2024版mSMART指南-NDMM高危因素
荧光原位杂交（FISH）是检测染色体异常（CA）的标准技术，对于评估MM的预后至关重要。研究表明，疾病进展与遗传事件相关，在大约40%NDMM患者中检测到1q的额外拷贝也被认为对预后不利。与gain 1q（1q3个拷贝）相比，Amp 1q（1q≥4个拷贝）患者似乎与更短的生存期相关。近期有研究通过FISH对148例NDMM患者中的两个或多个配对样本进行了分析，结果显示，Amp 1q是最常见的获得性CA，有 16%的患者受影响。表明细胞遗传学进展在复发患者中很常见，amp 1q相对较高的频率表明该CA与疾病进展相关2。
大约30%的NDMM患者在1p染色体臂的某处有缺失位点。大多数del 1p患者存在部分缺失，约15%的患者存在1p整臂缺失。Del 1p已被证明与MM不良预后相关3。Mohan等人4研究了1号CA对1133例NDMM患者治疗结局的影响，特别强调了del 1p对预后的影响。发现与无del 1p13.3患者相比，del 1p13.3与较低的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。
基于amp 1q和del 1p对预后的不良影响，其被纳入危险分层，使高危患者的范围进一步扩大，2024版指南推荐高危患者使用达雷妥尤单抗（Dara）联合来那度胺和地塞米松（DRd）方案进行治疗。
02 标危TE NDMM治疗：纳入4周期D-VRd诱导治疗 对于适合移植的NDMM（TE NDMM）患者，自体造血干细胞移植（ASCT）仍是目前标准一线治疗选择。随着MM患者诱导治疗方案的迭代，特别是Dara的出现，一线接受ASCT治疗患者的缓解深度和生存结局得到显著改善。本次2024版mSMART治疗指南，将Dara联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松（D-VRd）*4周期纳入TE NDMM的治疗推荐中1（图2）。
图2. 2023版 vs 2024版mSMART指南-标危TE NDMM治疗选择
该治疗更新基于2023 ASH年会公布的III期PERSEUS研究结果5。研究将709例TE NDMM患者以1:1的比例随机分配至D-VRd或VRd诱导治疗，行ASCT后两组患者接受D-VRd或VRd巩固治疗，VRd组患者随后接受R单药维持治疗，D-VRd组患者接受D-R双药维持，24个月维持治疗后保持≥完全缓解（CR）且微小残留病灶（MRD）阴性状态12个月以上的患者可停药，MRD阳性患者D-R维持治疗直至疾病进展。中位随访47.5个月，相较于VRd组，D-VRd组患者PFS显著改善（HR，0.42；P<0.0001），D-VRd治疗可降低TE NDMM患者58%的疾病进展或死亡风险（图3）。
图3. TE NDMM患者中D-VRd组与VRd组患者PFS曲线图
两组患者中位PFS均未达到。D-VRd组比VRd组患者48个月PFS率更高，两组分别为84.3%和67.7%。D-VRd组≥CR率（87.9% vs 70.1%，P<0.0001）和MRD阴性率（75.2% vs 47.5%，P<0.0001）也显著高于VRd组。
相较于2023版指南，2024版mSMART指南NDMM部分新增amp 1q和del 1p两个高危因素，但对于高危患者的治疗，仍推荐DRd方案。同时基于临床试验中Dara的良好疗效，将4周期D-VRd纳入TE NDMM治疗中。本次更新虽然扩大了不良预后的范围，但基于Dara的方案仍是治疗基石，不断为NDMM患者带来更多的生存获益。
专家点评 王立茹教授 随着MM治疗线数的增加，MM患者治疗损耗率不断提升，可能与不佳的前线治疗效果、更多合并症的出现、经济负担等因素有关，凸显了更有效的一线治疗的重要性6。本次mSMART指南时隔一年的再次更新正是聚焦在NDMM的治疗优化，对于NDMM标危患者的治疗新增了D-VRd方案的推荐，旨在通过更有效的一线治疗方案来提高患者的治疗效果和生存率1。
在2023 ASH年会上，III期PERSEUS研究的初步结果支持D-VRd方案诱导/巩固治疗后D-R维持治疗作为TE NDMM新的治疗策略5，可显著改善PFS并增加缓解深度（包括≥CR率和MRD阴性率）。除了临床研究，已有中国真实世界研究表明Dara方案用于MM一线及后线治疗均能够带来深度的缓解并兼顾治疗安全性，进一步验证了Dara方案可作为MM治疗优选，也期待今后更多研究的开展为指导我国MM一线用药提供更多循证医学证据7。
李杰教授
MM是一种生物学异质性恶性肿瘤，其特征为疾病进展过程中的克隆进化，目前仍无法治愈。持续治疗可维持或加深治疗缓解、改善患者预后，在最新版mSMART指南中依然强调了持续治疗的重要性，无论是TE NDMM还是不适合移植NDMM（TIE NDMM），均建议基于患者的耐受性治疗持续直至进展1，8。
值得注意的是，最新版mSMART指南更新后的危险分层虽然新增了更多的不良预后因素（Amp 1q和del 1p）、扩大了高危患者的范围，但无论NDMM患者是否适合移植、危险分层如何，一线治疗均推荐含Dara的治疗方案，对于TIE NDMM依然推荐DRd治疗至疾病进展，表明含Dara方案已成为高危及标危MM的治疗基石。目前Dara已在中国获批MM全线治疗*，并且纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》，有助于减轻NDMM和RRMM患者的治疗负担，带来更好的生存结局和生活质量。
*达雷妥尤单抗在中国获批的适应症包括：（1）与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米、美法仑和泼尼松联合用药治疗不适合ASCT的NDMM成年患者。（2）与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米和地塞米松联合用药治疗既往至少接受过一线治疗的MM成年患者。（3）单药治疗RRMM成年患者，患者既往接受过包括IMiD和PI的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展。
参考文献：
[1] mSMART. last reviewed Jan 2024.
[2] Locher M，et al. Eur J Haematol. 2023 Mar;110(3):296-304.
[3] Hanamura I，et al. Int J Hematol. 2022 Jun;115(6):762-777.
[4] Schmidt TM. Cancer. 2023 Aug 15;129(16):2450-2452.
[5] Pieter Sonneveld, et al. 2023 ASH. Abstract LBA-1.
[6] Wenjiao Tang, et al. Front Pharmacol. 2023 Jan 12:14:979111.
[7] Luqun Wang, et al. 2023 ASH.
[8] Bahlis NJ, et al. Leukemia. 2017 Nov;31(11):2435-42.
王立茹教授 首都医科大学附属复兴医院 首都医科大学附属复兴医院血液科主任，主任医师，教授
中国老年医学会血液学分会第一届委员会老年综合评估诊疗委员会委员
中国医药教育学会血液分会委员
中国女医师协会血液肿瘤淋巴瘤专业委员会青年委员
北京医师协会血液医师分会常务理事
北京医学会血液分会 委员
北京抗癌协会淋巴血液肿瘤分会常务委员
在SCI收录及国内核心期刊发表第一作者和通讯作者学术和教学论文50余篇。
李杰教授 河北省人民医院
主任医师，医学博士，硕士生导师，河北省人民医院血液科主任
河北省药学会血液药学专业委员会主任委员
中国医药教育血液专业青年委员会常务委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会青年委员
中国康复医学会血液病康复专委会委员
中国医药教育协会骨髓瘤分会委员
中国医院学会血液学机构分会委员会委员
北京慢性病防治与健康教育研究会血液病专委会委员
河北省肿瘤防治联合会造血干细胞移植专业委员会副主任委员
河北省老年医学会血液病专业委员会常务委员
河北省中西医结合学会学业专业委员会常务委员
石家庄市医学会血液专业委员会副主任委员
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9、NDMM治疗-专家有话要说 | 点燃新生 未来可期：达雷妥尤单抗引领标危TIE NDMM患者更多生存获益
END 荟萃名家 聚焦临床
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