2024年2月21日，由安斯泰来中国主办的“紧密连接，胃来可期”胃癌生物标志物论坛于线上顺利召开。本次论坛由华中科技大学同济医学院附属同济医院邱红教授担任大会主席，广东省人民医院黄凌教授、上海交通大学医学院附属仁济医院涂水平教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院程恒辉教授共同担任讲者，为我们分享胃癌生物标志物前沿进展相关的精彩内容。
主席致辞
邱红教授致辞
会议伊始，大会主席邱红教授发表致辞，邱教授指出：随着胃癌的精准治疗的发展，CLDN18.2、FGFR2等生物标志物取得了一定的研究成果，希望通过这次会议，分享与探讨胃癌生物标志物前沿进展。
消化道肿瘤研究进展下临床对病理的需求
在第一环节，广东省人民医院黄凌教授分享了《消化道肿瘤研究进展下临床对病理的需求》相关内容。
黄凌教授会上发言
在本部分内容中，黄教授共分享了8点临床对病理的需求。需求一，简洁明确满足临床需求；比如肿瘤分期、Lauren分型、KRAS突变位点和HER扩增比值等。需求二，如何从HE到分子分型；在临床实践中，并不是每个患者都接受MSI检测，如何从H＆E预测MSI[1]也是临床需求之一。需求三，是要保证检测的准确性和可及性，IHC存在先天不足，包括标本保存、抗体、染色和人为判读都会影响结果，通过谨慎对待抗体等效性[2]、多次活检[3]等方式可以保证诊断的准确性。需求四，克服瘤内的异质性，部分患者可能存在高度的瘤内异质性，且异质性更强的肿瘤表现出更差的临床结果[4]，这种异质性对肿瘤的治疗造成了一定障碍。需求五，药物治疗后的改变，HER2阳性胃癌患者在一线化疗后，肿瘤组织的HER2阳性可能会消失[5]，影响后续治疗。需求六，要追踪前沿研究的分子标志物，如CLDN18.2、FGFR2、EGFR和ThoA Y42C等。需求七，希望病理参与进临床研究设计，基于生物标志物选择的靶向疗法可以使晚期胃癌患者显著获益[6]，在临床研究设计中提前通过分子标志物精准匹配治疗可以改善研究结果[7]。需求八，对新技术如ctDNA、MRD、高通量基因测序和伴随诊断等，为临床的治疗充分保驾护航。
最后，黄教授表示：临床和病理关系密切，病理可以指导临床，而临床在治疗方案的选择、预后的判断等方面对病理提出了更高的要求，因此病理也需要与时俱进，这些新兴技术的发展将会为临床提供更加充分的保驾护航。
胃癌未满足的临床需求和新靶点的发现
在第二环节，上海交通大学医学院附属仁济医院涂水平教授分享了《胃癌未满足的临床需求和新靶点的发现》相关内容。
涂水平教授会上发言
胃癌发病率居恶性肿瘤第五位，死亡率居第四位，我国更是胃癌的重灾区，即使近年来5年生存率有所提升，总体形势却仍不容乐观[8-9]。随着研究的深入，胃癌的分型经历了从组织学分型 (Lauren分型和WHO分型) 到分子分型 (TCGA和ACRG分型) 的演变[10-11]。
2023CSCO胃癌指南、NCCN指南和ESMO在线指南都提出了基于生物标志物指导的一线治疗策略，指出尽管目前晚期胃癌一线治疗以HER2、dMMR/MSI-H状态分层，针对PD-L1不同表达水平也进行了不同证据等级的治疗推荐，但晚期胃癌患者的治疗存在极大未被满足的人群，亟需新的Biomaker指导治疗[11-13]。
胃癌发生和进展机制涉及多个分子途径和关键因素，比如MAPK、HER-2、PI3L/AKT/mTOR、HGF/c-β、FGF/FGFR、CLDN18.2等，由于胃癌的异质性较强，因此胃癌的精准化治疗势在必行。胃癌Biomaker的检测是第一步，2023最新版NCCN指南指出：目前FDA基于HER2、MSI-H/dMMR、PD-L1、TMB-H、NTRK基因融合、RET基因融合、以及BRAF V600E突变已批准了多种针对胃癌患者的靶向治疗药物[12]。当可用于检测的组织有限或患者无法接受传统活检时，可通过在CLIA批准的实验室中进行的经过验证的 NGS 检测进行综合基因组分析，可用于识别HER2扩增、MSI状态、dMMR、TMB，和NTRK基因融合、RET基因融合、以及BRAF V600E突变[12]。2023 ESMO最新版在线指南指出：对于局部晚期不可切除或转移性胃腺癌，Claudin18.2 (CLDN18.2) 是一种新的预测性生物标志物，需要在临床实践中进行标准化IHC检测的评估[13]。2023CSCO指南也将CLDN18.2表达检测以2B类证据作为III级推荐，并提出对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，为了寻找潜在的治疗靶点，可进行CLDN18.2、FGFR2、c-MET等标记物检测[11]
CLDN18.2是CLDN基因家族中CLDN18的一个亚型，正常组织中，CLDN18.2仅在胃粘膜分化的上皮细胞中表达，而在其它的健康组织中均无表达；但在胃癌、胰腺癌等肿瘤组织中也存在表达[14-15]。原发肿瘤病灶和转移灶之间CLDN18.2表达具有高度一致性[16]。在正常组织中，CLDN18.2通常埋藏在紧密连接超分子复合物中，没有表露在外[17]，但在恶性肿瘤的转化过程中细胞极性被破坏，CLDN18.2才会暴露并且更加容易被抗体所接触[16]。2008年Sahin U等人的研究证实治疗性单克隆抗体可特异性靶向CLDN18.2[8]。正是基于这些独特优势，CLDN18.2成为具有潜力的胃癌新靶点。目前针对CLDN18.2靶点的临床研究正在积极开展，期待未来会出现更多临床研究。
FGFR蛋白属于受体酪氨酸激酶家族，是一类跨膜蛋白。当FGF配体与FGFR相互作用时，会使FGFR构象发生变化，激活FGFR并以二聚体形式发挥作用[18]。通过 FGFR 通路的致癌信号传导已成为包括胃癌在内的多种癌症的靶点[19]。在胃癌中，FGFR2扩增是最常见的FGFR改变, 可导致FGFR2蛋白过表达和FGFR通路的信号传导[18,20]。
MET基因也称为c-MET，为原癌基因，属于酪氨酸激酶受体，其配体是肝细胞生长因子（HGF）。HGF能够与MET的细胞外结构域结合，促使MET发生二聚化、酪氨酸磷酸化，激活众多下游信号通路[21]。MET异常的常见类型包括 MET14跳突、MET 基因扩增、MET基因点突变、MET基因融合及MET蛋白过表达，均可能导致MET信号通路的异常激活，从而引起多种肿瘤的发生发展[22]。MET基因扩增和MET蛋白过表达是胃癌中 MET通路激活的主要机制[23]。
目前胃癌已有多个靶点确认或正在进行临床研究，但涂教授认为：胃癌的发生与进展可能是多个通路共同作用的结果，单一通路阻断不一定能完全阻断胃癌的进展，因此需要考虑联合用药。此外，由于胃癌异质性强，临床上可以进行多点多次活检，以提升检测精准性及克服耐药。
最后，涂教授总结到：在胃癌精准检测的治疗下，靶点检测的临床意义在于更有效的寻找胃癌治疗策略，包括适当的生物标志物选择、设计新型疗法、优化的试验设计以及克服胃癌的空间和时间异质性[24]，针对不同类型的胃癌去制定一个更加个体化的方案，使得胃癌患者能获得更好治疗效果。
胃癌生物标志物的表达及临床特征
在第三环节，华中科技大学同济医学院附属同济医院程恒辉教授分享了《胃癌生物标志物的表达及临床特征》相关内容。
程恒辉教授会上发言
目前胃癌主要有三种分子生物标志物：HER2、MSI/MMR、PD-L1；正在研究中的包括CLDN18.2 、FGFR2b等靶点[25]。由于胃癌的高度异质性，现阶段基于分子差异的胃癌分型和精准化治疗还存在巨大的未满足需求。
首先回顾HER2靶点，胃癌第一个靶向治疗成功的靶点。不同研究中胃癌患者HER2过表达/扩增率存在10-20%不等的水平[13]。由黄丹等人的一项国内多中心回顾性研究显示胃腺癌HER2阳性与标本类型、肿瘤部位、Lauren分型和分化程度相关，还与T分期及M分期相关[26]。也有研究显示HER2阳性胃癌提示不良预后[27-28]。关于晚期胃癌HER2低表达，日本一项单中心回顾性研究分析了734例未经治疗的G/GEJ患者的病例资料，HER2阴性、HER2低表达和HER2阳性的发生率分别为55.9%、21.0%和23.2%，研究中显示HER2阳性和HER2低表达组中腹膜转移的患者数量低于HER2阴性组，另外比较HER2阴性、HER2低表达和HER2阳性组中位OS，HER2低表达组的预后与HER2阴性组相似，明显低于HER2阳性组[29]。
在胃癌免疫治疗疗效预测方面，PD-L1是临床上应用最广泛的生物标志物之一。一项回顾性收集南方医院968例胃癌患者的临床资料，分析PD-L1 CPS 和临床病理特征之间的相关性的研究，研究显示PD-L1与年龄、Lauren分型、Ki-67指数、EBV相关[30]。一项meta分析共纳入85篇文献，当以CPS≥1作为PD-L1阳性cutoff值时，研究发现年龄>60岁、肿瘤大小>5cm、EBV+、HER-2+、MSI-H 胃癌患者的 PD-L1阳性率更高[31]。提示PD-L1 表达是GC患者预后不良因素。但是PD-L1检测还是存在局限性，比如肿瘤内异质性、时间异质性、观察者差异等。此外用TMEscore来量化肿瘤微环境，可以预测在转移性胃癌患者中应用免疫治疗的疗效，与其他已经报道的免疫治疗生物标志物（TMB,MSI-H,EBV等）相比，TMEscore具有更高的AUC，对预测免疫治疗获益人群更为准确[32-33]。
对于新兴生物标志物，程教授介绍了一项韩国回顾性研究，纳入299例接受根治性手术切除的 I-III 期可切除胃癌患者，分析CLDN18.2阳性（43-14A克隆≥75%的中度至强表达）与临床病理特征和生存结局之间的关系。可切除胃癌患者中CLDN18.2阳性率为46.5%[34]。并且还有大型前瞻性RCT研究的生物标志物汇总分析显示弥漫型胃癌的 CLDN18.2高表达率48.3%[35]。另外，一项意大利Padua大学研究纳入117例CLDN18.2高表达的患者，研究结果提示CLDN18.2与HER2、PD-L1、dMMR等生物标志物存在重叠表达[36]。临床实践中如何进行检测和治疗的决策需要进一步的探索。FGFR2扩增是 GC 患者的不良预后因素[37]，Ahn S等人[38]的研究显示FGFR2b过表达在低分化、弥漫型、较高 pN 阶段的肿瘤中更为常见[39]。Peng Z等人一项研究显示，弥漫型患者的MET扩增显著高于肠型 (15% vs 2%)，而Lauren分型与MET蛋白阳性无显著相关性[40]。Peng Z等人一项meta分析显示MET扩增与过表达都是胃癌的预后不良因素[41]。
最后程教授总结，由于胃癌的高度异质性，现阶段基于分子差异的胃癌分型和精准化治疗还存在巨大的未满足需求，生物标志物和临床特征之间具有一定的联系，对胃癌生物标志物与临床特征的深入研究，有助于精准分层诊疗，提高靶点检测的成功率。
互动讨论
黄凌教授、涂水平教授、程恒辉教授会上讨论
在讨论环节，三位教授围绕议题展开了热烈讨论。黄凌教授表示，胃癌新靶点的出现给后线治疗带来了希望，但在新靶点的伴随诊断上，仍有很多工作需要推进，如规范化、标准化共识；此外，在标本量有限的情况下，需要考虑不同靶点的优先级及诊断顺序；最后，黄教授强调了内外科、放疗科、病理科等多学科合作诊疗的重要性。涂水平教授分享了所在医院的CLDN18.2阳性率，涂教授认为：CLDN18.2阳性率整体高于HER-2、dMMR等其他靶点，在治疗人群上，需要考虑是否选择表达强阳性的患者（如3+）；目前CLDN18.2仍然处在HER-2、dMMR之后的位置，后续能否将该靶点前移，需要更多的临床研究来证实其有效性；此外，能否与其他治疗手段联合也是未来需要探索的方向；最后，涂教授强调了CLDN18.2检测规范性、标准化的重要性。程恒辉教授指出：CLDN18.2可能不是驱动性基因，在正常黏膜上皮中也可以检测到阳性表达；并且，由于目前CLDN18.2检测及判读缺乏统一标准，不同医院的阳性检出率存在一定差异，但总体而言，CLDN18.2阳性率应该高于HER-2阳性率；未来需要将CLDN18.2检测及判读规范性、标准化。
会议总结
会议最后，邱教授进行了大会总结，表示随着临床医生对CLDN18.2的重视度提高，相关研究也会更加深入，期待未来能给更多患者带来实际获益。
参考文献：
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