摘要
基于3期CheckMate-649研究，纳武利尤单抗+化疗于2021年获批成为全球和中国首个胃癌一线免疫疗法。随访12.1个月以上的数据显示，纳武利尤单抗+化疗 vs 化疗一线治疗可改善不可切除的晚期非HER2阳性胃癌（GC）、食管胃交界处癌（GEJC）和食道腺癌（EAC）患者的所有疗效指标，包括PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5的患者的总生存期（OS，HR=0.71，P<0.0001）和无进展生存期（PFS，HR=0.68，P＜0.0001）。近日，CheckMate 649研究3年随访更新结果发表在JCO杂志上，CCMTV小编特此编译，以飨读者。
研究设计
纳入未经治、不可切除的晚期/转移性非HER2阳性GC/GEJC/EAC患者，无论PD-L1表达如何。入组患者随机接受纳武利尤单抗（360mg Q3W或240mg Q2W）+化疗（XELOX Q3W或FOLFOX Q2W）、纳武利尤单抗+伊匹木单抗或化疗。
双重主要终点为PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5的患者中，纳武利尤单抗+化疗 vs 化疗的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
图. 研究设计
疗效
随访36.2个月以上，OS方面，纳武利尤单抗+化疗组较化疗组持续改善PD-L1 CPS≥5患者的OS，中位OS为14.4个月 vs 11.1个月（HR=0.70）。在总人群中，纳武利尤单抗+化疗组也获得持久的OS获益（HR=0.79）。纳武利尤单抗+化疗组的36个月OS率较化疗组更高（下图A和B）。
图. PD-L1 CPS≥5患者（A、C、E）和所有患者（B、D、F）的OS、PFS和DoR
PFS方面，纳武利尤单抗+化疗组同样持续改善PD-L1 CPS≥5患者的PFS，对比化疗组的中位PFS为8.3个月 vs 6.1个月（HR=0.70）；总人群中，纳武利尤单抗+化疗组的PFS获益同样持久（HR=0.79）。纳武利尤单抗+化疗组的36个月PFS率在数值上较化疗组更高（上图C和D）。
客观缓解率（ORR）方面，纳武利尤单抗+化疗组在PD-L1 CPS≥5患者中的ORR高于化疗组，分别为60% vs 45%；其中，完全缓解（CR）率分别为13% vs 7%。
两组的中位缓解持续时间（DoR）分别为9.6个月 vs 7.0个月（上图E和F）。
亚组分析
在PD-L1 CPS≥5患者和总人群中，多个预设亚组的OS HR一致显示，纳武利尤单抗+化疗优于化疗。
高度微卫星不稳定性（MSI-H）患者的OS获益程度更高，而微卫星稳定（MSS）患者的结果与总人群相似。
纳武利尤单抗+化疗组 vs 化疗组在PD-L1 CPS≥1、≥5和≥10亚组患者中的OS HR分别为0.75、0.69和0.66；而在PD-L1 CPS＜1、＜5和＜10亚组患者中，OS HR分别为0.95、0.95和0.91。
所有PD-L1 CPS亚组中，纳武利尤单抗+化疗组的ORR均高于化疗组。
图. PD-L1 CPS≥5患者（A）和所有患者（B）的OS亚组分析
第18周时根据疗效状态进行landmark分析，纳武利尤单抗+化疗组在PD-L1 CPS≥5、＜5和总人群可评估患者中，应答患者的中位OS分别为20.8个月、17.7个月和19.4个月；无应答患者的中位OS分别为11.6个月、9.7个月和10.6个月。无论PD-L1 CPS≥5或＜5，应答患者的36个月OS率均高于无应答患者。
安全性
纳武利尤单抗+化疗组 vs 化疗组的3/4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为60% vs 45%。延长随访未见新的死亡事件。
大部分潜在免疫相关TRAE为1/2级，3/4级发生率≤5%。
患者报告结局
虽然PD-L1 CPS≥5患者和总人群的基线癌症治疗功能评估-胃部（FACT-Ga）总分在纳武利尤单抗+化疗组和化疗组之间相似，但在大多数时间点，治疗组之间的最小二乘法均值差异仍然有利于纳武利尤单抗+化疗组。
FACT-Ga GP5问卷调查结果显示，与化疗相比，有更多的患者表示完全不受纳武利尤单抗+化疗治疗副作用的困扰或仅受一些副作用的困扰。
结论
经过3年随访，纳武利尤单抗+化疗在PD-L1 CPS≥5患者和总人群中持续带来具有临床意义的OS获益、更高的OS率、持续PFS获益和更多持久的肿瘤缓解。纳武利尤单抗+化疗对比化疗在生活质量方面的改善趋势得到维持。在不同亚组，包括如伴有肝转移等不良预后因素的患者中，也观察到了OS获益。MSI-H患者的OS获益幅度要大，而MSS患者的OS获益与总人群一致。
据悉，CheckMate 649是胃食管癌患者一线抗PD-1+化疗治疗随访时间最长的数据（包括OS）。这项为期3年的随访数据进一步支持将纳武利尤单抗联合化疗作为晚期GC/GEJC/EAC患者的标准一线治疗方案。

参考文献
REFERENCES
Janjigian YY, Ajani JA, Moehler M, et al. First-Line Nivolumab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric, Gastroesophageal Junction, and Esophageal Adenocarcinoma: 3-Year Follow-Up of the Phase III CheckMate 649 Trial. J Clin Oncol. 2024 Feb 21:JCO2301601.

编辑｜梅婕

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