2023年6月12日，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队在《Gut Microbes》杂志 (IF=12.2) 在线发表了题为 ”Altered intestinal microbiome and epithelial damage aggravate intestinal graft-versus-host disease” 的综述论文。黄河教授和赵妍敏主任医师为论文的通讯作者，高斐博士研究生为论文的第一作者。
移植物抗宿主病（GVHD）是造血干细胞移植的常见并发症之一。肠道既是GVHD的靶器官，同时也影响着全身GVHD的严重程度。GVHD发生时，肠上皮破坏，菌群失调，免疫细胞过度激活共同导致了肠道稳态的破坏。
肠道稳态与损伤
当前，免疫抑制剂仍是治疗的一线选择，但仍有部分患者对免疫抑制剂耐药；与此同时，免疫抑制剂无法完全纠正肠道稳态失衡，重塑肠道稳态可能是GVHD综合管理的新方向。文章归纳了移植过程中破坏肠道稳态的相关因素，对肠道稳态与肠道GVHD的关系进行了探讨，并对促进肠上皮再生和菌群调节等最新研究成果进行了总结。
一. 肠道菌群的破坏
1.1 预处理
放化疗导致血液肿瘤患者肠道菌群多样性较健康人进一步下降。厚壁杆菌，拟杆菌等主体菌群倾向于在放化疗后比例下降，而放线菌，疣微菌等菌群比例上升。一些机会致病菌如肠球菌可导致肠道免疫系统激活，其分泌的金属蛋白酶可导致肠道屏障功能受损。而以阿克曼菌为代表的具有粘液降解能力的细菌增加可破坏肠上皮粘液层，增加肠道的通透性。
1.2 抗生素
肠道是一个严格的厌氧环境，人体肠道内厌氧菌是需氧菌和兼性厌氧菌的100-1000倍之多。在动物实验和临床实验中均发现广谱抗生素的使用会导致大量的厌氧菌的丢失（大部分为益生菌如乳酸菌，梭菌等）及需氧的病原菌增加（如肠球菌和阿克曼菌），与GVHD的发病率和严重程度相关。
1.3 饮食和营养
肠外营养可以帮助进食困难，食欲不佳的病人获得足够的营养物质。但一些研究发现肠外营养可以导致益生菌丢失和病原菌增加，且伴随GVHD风险增加，中性粒细胞植入延迟，和感染率增加等不良事件。高脂饮食，乳酸，酪氨酸缺乏等因素与GVHD风险增加有关。
二. 肠上皮的破坏
2.1 预处理
放化疗在清除肿瘤细胞和造血干细胞之余，也会导致大量的肠隐窝细胞死亡，伴随肠道吸收和屏障功能下降，通透性增加。肠道屏障的破损和丢失在GVHD始动环节中发挥重要作用。
2.2 菌群代谢物紊乱
肠道细菌对食物大分子进一步分解，其代谢产物不仅是细胞的能量来源，也对肠上皮和免疫细胞发挥调节作用。近年来，多项研究指出短链脂肪酸，胆汁酸，色氨酸代谢物等可促进肠上皮修复，调节免疫细胞分化。补充相关产物可能有助于降低和改善GVHD。
2.3 免疫细胞浸润
免疫细胞浸润和激活导致组织持续损伤：其中中性粒细胞释放活性氧加剧了组织损伤；菌群失调诱导抗原递呈细胞MHC分子表达加速了T细胞的激活；T细胞识别肠隐窝处血管MAdCAM-1+ 分子，从而快速迁移至肠隐窝处杀伤肠道干细胞；此外T细胞分泌的多种细胞因子也影响了肠上皮细胞的自我更新和分化。
三. 重塑肠道稳态是治疗GVHD的新方向
肠道稳态失衡是GVHD发生发展的重要影响因素，而GVHD又会进一步导致肠道稳态的破坏。最新研究显示促进肠道干细胞再生，保护潘氏细胞和杯状细胞等策略可以促进肠道损伤后修复，限制GVHD的进展和肠道菌群失调；通过粪菌移植，给予益生菌/益生元可以改善菌群多样性及功能，进而缓解GVHD及相关症状。
作者简介 
通讯作者
黄 河 教授
浙江大学求是特聘教授；
主任医师，博士生导师，973首席科学家；
浙江省特级专家，全国优秀科技工作者；
浙江大学医学院附属第一医院院长，党委副书记；
浙江大学血液学研究所所长；
浙江大学医学院附属第一医院血液学科带头人。
通讯作者 
赵妍敏 主任医师
浙江大学医学院附属第一医院医学博士、
主任医师、博士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
浙江省医学会血液病学分会青委副主任委员
浙江省免疫学会血液学分会青年委员
浙江省免疫学会之江优秀青年学者
浙医一院临床试验血液学专业组秘书
浙江省卫生高层次创新人才
第一作者
高斐 博士研究生
导师 黄河教授
供稿：高斐
编辑：赵妍敏



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审核时间：02/2024