2024年2月20日，由安斯泰来中国主办的“紧密连接，胃来可期”胃癌生物标志物论坛于线上顺利召开。本次论坛由福建省肿瘤医院林榕波教授担任会议主席，南方医科大学南方医院赵丽瑛教授、华中科技大学附属同济医院付强教授、福建省肿瘤医院力超教授共同担任讲者，为我们分享胃癌生物标志物前沿进展相关的精彩内容。
林榕波教授致辞
消化道肿瘤研究进展下临床对病理的需求
在第一环节，赵丽瑛教授分享了《消化道肿瘤研究进展下临床对病理的需求》相关内容，赵教授首先分享了当前我国消化道肿瘤的疾病现状，并以多部临床指南为基础，简述了目前的标准治疗方案，包括手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等，并强调：病理分子诊断对临床医生选择不同的治疗方式更是有着非常大的影响，因此临床医生对病理的需求度正在逐渐提高。
赵丽瑛教授会上发言
赵教授从临床角度出发，提出了8个在病理方面未被满足的需求。需求一，简洁明确满足临床需求，比如肿瘤分期、Lauren分型、KRAS突变位点和HER扩增比值等。需求二，在临床实践中，并不是每个患者都接受MSI检测，如何从H＆E通过机器深度学习预测MSI[1]也是临床需求之一。需求三，则是要保证检测的准确性和可及性，IHC存在先天不足，包括标本保存、抗体、染色和人为判读都会影响结果，通过谨慎对待抗体等效性[2]、多次活检[3]等方式可以保证诊断的准确性。需求四，是克服瘤内的异质性，部分患者原发灶与转移灶，活检与切除标本的生物标志物检测可能存在高度不一致，建议临床实践中进行多点及多次活检[4]。需求五，是药物治疗后的改变，例如HER2阳性胃癌患者在一线化疗后，肿瘤组织的HER2阳性可能会消失[5]，影响后续治疗。需求六，则是要追踪前沿研究的分子标志物，如CLDN18.2、FGFR2、EGFR和MET等。需求七，是新型临床研究设计需要病理的参与，多项晚期胃癌基于生物标志物选择靶向疗法的伞式研究显示出较好的应用前景[6]，在临床研究设计中提前通过分子标志物精准匹配治疗可以改善研究结果[7]。需求八，则是对新技术如ctDNA、MRD、高通量基因测序和伴随诊断等，为临床的治疗充分保驾护航。
最后，赵教授表示：目前消化道肿瘤的治疗已经进入精准医疗时代，不管是术前、术后，还是晚期治疗，都离不开分子病理的指导和引领，因此未来需要加强与病理科医生的沟通联系，从而更好的指导临床治疗。
胃癌未满足的临床需求和新靶点的发现
在第二环节，付强教授分享了《胃癌未满足的临床需求和新靶点的发现》相关内容。首先回顾了胃癌分子分型的演变、目前诊疗现状和未满足的临床需求，并介绍了胃癌新靶点的发现历程。
付强教授会上发言
中国是全球胃癌的重灾区，患者生存现状堪忧[8-9]。随着研究的深入，胃癌由组织学分型进展到分子分型[10-11]。付教授回顾了2023CSCO胃癌指南、NCCN指南和ESMO在线指南基于生物标志物指导的一线治疗策略，指出尽管目前晚期胃癌一线治疗以HER2、dMMR/MSI-H状态分层，针对PD-L1不同表达水平也进行了不同证据等级的治疗推荐，但晚期胃癌患者的治疗存在极大未被满足的人群，亟需新的Biomarkers指导治疗[11-13]。2023最新版NCCN指南指出：目前FDA基于HER2、MSI-H/dMMR、PD-L1、TMB-H、NTRK基因融合等已批准了多种针对胃癌患者的靶向治疗药物[12]。当可用于检测的组织有限或患者无法接受传统活检时，可通过经过验证的 NGS 检测进行综合基因组分析[12]。2023 ESMO最新版在线指南指出：对于局部晚期不可切除或转移性胃腺癌，Claudin18.2 (CLDN18.2) 是一种新的预测性生物标志物，需要在临床实践中进行标准化IHC检测的评估[13]。2023CSCO指南也将CLDN18.2表达检测以2B类证据作为III级推荐，并提出对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，为了寻找潜在的治疗靶点，可进行CLDN18.2、FGFR2、c-MET等标记物检测[11]。
CLDN18.2是CLDN基因家族中CLDN18的一个亚型，正常组织中，CLDN18.2仅在胃粘膜分化的上皮细胞中表达，而在其它的健康组织中均无表达；但在胃癌、胰腺癌等肿瘤组织中也存在表达[14-15]。原发肿瘤病灶和转移灶之间CLDN18.2表达具有高度一致性[16]。在正常组织中，CLDN18.2通常埋藏在紧密连接超分子复合物中，没有暴露在外[17]，但在恶性肿瘤的转化过程中细胞极性被破坏，CLDN18.2才会暴露并且更加容易被抗体所接触[16]。2008年Sahin U等人的研究证实治疗性单克隆抗体可特异性靶向CLDN18.2。正是基于这些独特优势，CLDN18.2成为具有潜力的胃癌新靶点。
FGFR蛋白属于受体酪氨酸激酶家族，是一类跨膜蛋白[18]。通过 FGFR 通路的致癌信号传导已成为包括胃癌在内的多种癌症的靶点[19]。在胃癌中，FGFR2扩增是最常见的FGFR改变, 可导致FGFR2蛋白过表达和FGFR通路的信号传导[18,20]。
MET基因为原癌基因，属于酪氨酸激酶受体，其配体是肝细胞生长因子（HGF）。HGF能够与MET的细胞外结构域结合，激活众多下游信号通路[21]。MET异常的常见类型包括 MET14跳突、MET 基因扩增、MET基因点突变、MET基因融合及MET蛋白过表达，均可能导致MET信号通路的异常激活，从而引起多种肿瘤的发生发展[22]。MET基因扩增和MET蛋白过表达是胃癌中 MET通路激活的主要机制[23]。
最后付教授指出，在胃癌精准检测的治疗下，靶点检测的临床意义在于更有效的寻找胃癌治疗策略，包括适当的生物标志物选择、设计新型疗法、优化的试验设计以及克服胃癌的空间和时间异质性[24]，根据不同生物标志物的特征去制定个体化的治疗策略，使得胃癌患者能获得更好治疗效果。
胃癌新靶点的检测及临床特征
在第三环节，最后一位讲者力超教授表示：在病理检测方面，目前仍然存在着一些需要病理科医生和临床医生共同探索的问题，因此带来主题为《胃癌新靶点的检测及临床特征》的讲课。
力超教授会上发言
力教授首先对CLDN18.2的IHC检测流程的标本采集进行介绍[25]，力教授表示由于CLDN18.2的表达存在肿瘤内异质性，活检标本建议取6-8块，以提高检测的准确[26-27]。另外，胃癌原发灶及转移灶的CLDN18.2表达具有较高的一致性[16,27]，均可用于CLDN18.2的检测。标本采集后，接下来就是进行规范化的固定、脱水、包埋、切片处理。随后力教授重点介绍了CLDN18.2检测抗体的选择，随着CLDN18.2靶向治疗临床研究的火热开展，目前国内已备案了近40个CLDN18.2检测抗体，给临床及病理科的选择造成了困惑。有研究显示，不同检测抗体的灵敏度，可重复性存在差异[28-29]，选择合适的抗体对CLDN18.2检测结果的准确性至关重要。CLDN18.2染色主要的评分方法为同时评估染色强度 (0-3+) 和阳性肿瘤细胞百分比 (1%-100%)。两项全球前瞻性3期随机对照研究筛选患者中，采用检测试剂CLDN18 (Clone 43-14A) 测得的 CLDN18.2 表达情况为：CLDN18.2任意表达73%（≥1%肿瘤细胞膜染色 2+/3+），CLDN18.2中高表达48%（≥50%肿瘤细胞膜染色2+/3+），CLDN18.2高表达38%（≥75%肿瘤细胞膜染色 2+/3+）[30]。目前不同研究中选用的检测抗体、阳性评分方法和阳性定义不一致，CLDN18.2检测的阳性率范围在12.5-42.2%[30-36]，明确免疫染色方法和评分标准对于数据可比性至关重要。对于不同药物是否需要独特的CLDN18.2阳性cutoff值也还需要进一步研究探索。力教授表示，多项研究显示弥漫型胃癌患者具有较高的CLDN18.2阳性率 [16,27,32,36]。此外，由于CLDN18.2与HER2，PD-L1，MMR等生物标志物存在重叠表达 [26,37]，临床实践中如何进行检测和治疗的决策需要进一步的研究。CLDN18.2表达与预后的关系，由于采用不同检测抗体及阳性定义，结果有所差异，目前仍有争议 [26,31,38,39]。
力教授进一步介绍了胃癌中另外两个潜在的新兴生物标志物FGFR2b和MET。在胃癌中，FGFR2扩增是FGFR家族成员中最常见的基因改变[19,40]。FISH是检测基因扩增的金标准方法，已有多项研究表明FGFR2扩增与FGFR2b免疫组化检测存在显著相关性，因此FGFR2b IHC可以作为检测FGFR2扩增的筛查工具[41]。一项全球多中心2期RCT研究，使用基于肿瘤组织 IHC 和血液ctDNA NGS相结合的方式招募FGFR2阳性患者，显示FGFR2b过表达的检出率为29%，FGFR2扩增的检出率为4%[42]。但目前对于FGFR2过表达的IHC判读标准[40,43]和FGFR2扩增标准尚未达成共识[42,44]，因此不同研究中阳性率数据存在较大差异。FGFR2b过表达是胃癌患者的不良预后因素，与低分化，弥漫型及较高的N分期有关。关于MET变异的检测方法，力教授强调MET 扩增的检测方法跟MET14跳突的检测方法是不同的。MET变异的常用检测方法包括IHC检测蛋白表达、FISH或DNA NGS检测基因扩增等[21]。但目前潜在的新靶点FGFR2和MET的临床价值、阳性判读标准尚需进一步临床探索。
最后，力教授表示：CLDN18.2是重要的靶点，但目前仍然存在一些需要探索的问题，包括检测的抗体、设备、能否作为伴随诊断等，对于FGFR2和MET等潜在的靶点，需要临床试验进一步检验。针对不同生物标志物要选择合适的检测方法，必要时多平台相互印证，以获得准确的结果。
讨论
赵丽瑛教授、付强教授、力超教授会上讨论
在讨论环节，三位教授围绕议题展开了热烈讨论。赵丽瑛教授表示，目前胃癌靶点的检测仍然存在许多需要探索的问题，比如：抗HER-2治疗后HER-2表达缺失，但再次使用抗HER-2 ADC药物仍然有效，可能与不同病灶的HER-2表达差异有关，因此液体活检可以作为一种很好的补充检测手段；此外，赵教授还探讨了PD-L1、CLDN18.2靶点在胃癌领域的未来，赵教授表示：PD-L1可能未来在新辅助治疗及转化治疗方面会有更多的应用价值，而CLDN18.2覆盖的主要人群可能是CPS阴性的患者，在围手术期的应用还有待于进一步的研究。付强教授就CLDN18.2的检测分享了自己的看法，付教授认为：CLDN18.2的检测目前缺乏标准化共识，因此可以借鉴HER-2检测方法，比如：（1）在阳性的判定上，活检小标本和手术大标本是否可以分开定义；（2）CLDN18.2的检测需要标准化；（3）CLDN18.2能否从基因的层面进一步验证；同时，付教授强调了标本及时处理及多学科沟通的重要性。力超教授再次围绕CLDN18.2的检测发表自己的观点，力教授认为：CLDN18.2如果未来成为伴随诊断的靶点，可以参照HER-2和ALK检测进行单独定价及医保；其次，在新靶点的检测上，如果有共识需要严格参照共识进行；如果没有共识，需要规范进行前处理，在报告的时候，可以准确标注原始数据，以供给临床医生参考，有必要可以MDT讨论确定一个内部判定标准，以方便临床解读。
会议总结
会议最后，林教授进行了大会总结，表示本次会议让我们了解了新兴胃癌生物标志物的应用现状与前景，但是新兴靶点的实际应用还有很长的路要走，期待未来能给更多患者带来实际获益。
参考文献：
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