摘要
戈沙妥珠单抗（SG）是靶向TROP2的新型ADC药物，在乳腺癌领域SG已获得国内外批准，用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。
近日，由研究者发起的NeoSTAR研究报告了SG新辅助治疗TNBC的主要结果，目前已全文发表在《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）杂志上。CCMTV小编特此编译，以飨读者。

研究亮点
1、SG新辅助治疗局部TNBC安全可行；
2、约2/3的患者对SG单药治疗有响应，30%的患者无需额外化疗即可达到病理完全缓解（pCR）；
3、更高Ki-67和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）可预测SG的pCR，而TROP2表达则不能预测SG的pCR。
背景
TNBC约占所有乳腺癌的15%~20%，由于缺乏靶点和广泛的异质性，TNBC的治疗选择有限，相比其他乳腺癌亚型，TNBC患者的预后更差。近年来，新辅助治疗的广泛应用改善了TNBC的疗效。新辅助治疗不仅让患者更早开始接受系统治疗，还发现新辅助治疗后达到pCR是改善TNBC患者长期预后的生物标志物。
目前，局部TNBC的最新进展免疫治疗+化疗方面，3期KEYNOTE-522研究显示，对于Ⅱ/Ⅲ期TNBC患者，帕博利珠单抗+新辅助化疗组较安慰剂+化疗组提高13.6%的pCR率，并且pCR的改善转化为长期疗效的改善。然而，多剂帕博利珠单抗-化疗方案显示出明显的毒性，78%的患者发生≥3级不良事件（AE）。TNBC领域迫切需要高效低毒的新辅助治疗方案。
SG是一种靶向TROP2的ADC药物，药物抗体比高达7.6：1。基于1/2期IMMU 132-01研究和3期ASCENT研究结果，SG已获得国内外批准。本次报道SG新辅助治疗局部TNBC的NeoSTAR研究疗效和安全性。
方法
NeoSTAR是一项类似I-SPY的平台临床试验。在第一个队列（A1），局部TNBC（肿瘤大小≥1cm，或淋巴结阳性、肿瘤大小不限）患者接受SG单药新辅助治疗，起始剂量为10mg/kg，21天为一周期（d1、d8静脉输注），共4个周期。4周期后，乳腺和/或腋窝存在残留病灶的患者可选择接受额外新辅助治疗，或根据研究研究者的决定进行手术。术后，患者可根据主治医生的决策接受额外辅助治疗。
主要终点为pCR率（定义为ypT0isN0），次要终点包括客观缓解率（ORR）、安全性、耐受性、无事生存期（EFS）和生活质量。探索性终点包括预测性生物标志物的评估，包括基线Ki-67、TILs和TROP2表达。
图. 研究设计
结果
2020年7月14日~2021年8月31日，共入组50例患者，中位年龄48.5岁，大多为临床Ⅱ期疾病（26例，52%），78%的患者淋巴结阴性。98%的患者（49例）完成4周期SG治疗，1例患者因疗效甚微而经研究者酌情决定提前停止治疗。29例患者在SG治疗后直接接受手术，其余患者接受了额外的新辅助治疗。
图. 研究流程图
病理和影像学结果
SG单药新辅助治疗的总体pCR率为30%。Ⅰ期患者的pCR率最高，达50%，而Ⅱ期和Ⅲ期患者的pCR率分别为27%和18%。
在携带BRCA基因致病变异的患者（9例）中，6例达到pCR，pCR率为66.7%。
图. 根据基线临床分期和BRCA突变状态分析的pCR率
SG单药新辅助治疗的总体ORR为64%，Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者的ORR分别为54%、69%和64%。
无BRCA基因致病变异患者（40例）的ORR为67.5%，其中27例达到（CR）或部分缓解（PR），12例达到疾病稳定（SD），1例疾病进展。
携带BRCA基因致病变异患者（9例）的ORR为55.6%，其中5例达到CR/PR，4例达到SD。
生物标志物结果
基线Ki67、TROP2表达和TILs与pCR vs non-pCR的关系如下图所示。45例患者（90%）伴基线Ki-67、TROP2表达和可评估的TILs。
SG单药新辅助治疗达到pCR的患者的基线Ki67与那些具有残留病灶的患者相比，平均基线Ki67提高16.2%（71.5 vs 55.3，P=0.007）。
pCR患者 vs 残留病灶患者的TROP2表达肿瘤细胞比例方面没有明显差异（P=0.440），H评分也没有明显差异（P=0.626）。
pCR和non-pCR患者的TILS相比，达到pCR者的基线TIL值较non-pCR患者提高24%（55% vs 31%，P=0.002）。
图. 根据生物标志物状态评估的pCR
图. 根据基线生物标志物和BRCA状态分层的瀑布图
长期结果
中位随访18.9个月，所有患者的2年EFS率为95%（下图A）。4周期SG治疗后达到pCR患者的2年EFS率高达100%，SG治疗后存在残留病灶患者的2年EFS率为92%（下图B）。
50例患者中有2例发生EFS事件（2例乳腺癌死亡病例），均发生于有残留病灶组。
图. 整体EFS（A）、4周期SG治疗后达到pCR患者 vs 残留病灶患者的EFS（B）
安全性
最常见的所有级别治疗期间AE为恶心、疲劳、脱发、皮疹、中性粒细胞减少和贫血。所有患者中，98%的患者完成全部4周期SG治疗，6%的患者需要剂量减少。无患者因疾病进展或AE停药。
图. SG治疗期间最常见的AE
讨论&结论
NeoSTAR研究是第一项评估术前SG单药新辅助治疗对局部未经治TNBC患者疗效的临床试验，pCR率为30%，ORR为64%。与更高疾病分期患者相比，Ⅰ期患者的pCR率更高，并且携带BRCA致病变异患者的pCR率也更高。SG新辅助治疗的耐受性普遍良好，AE与SG已知的安全性特征一致。EFS结果尚未成熟但令人鼓舞，中位随访18.9个月后仅发生2起事件。值得注意的是，截至目前所有接受4周期SG治疗的患者均未出现疾病复发。
基线生物标志物数据表明，TROP2的表达不能预测pCR，既往研究也证明了这一点。缺乏关联性的可能原因有分析因素（检测类型、评分方法）或统计因素（样本量小），也可能确实与生物学无关。值得注意的是，在SG治疗转移性TNBC的ASCENT研究中，TROP2表达也与疗效之间没有线性关系。此外，与化疗观察到的情况类似，更高的Ki-67和TIL可预测SG的疗效。
总体而言，NeoSTAR研究证明了单药SG新辅助治疗对局部TNBC的疗效，以及根据初始疗效在疗效指导下升阶梯/降阶梯的可行性。TNBC患者的疗效改善离不开持续的新型治疗探索。目前正在对局部TNBC（队列A2）、HR+乳腺癌（队列B）和HER2-炎性乳腺癌（队列C）患者进行SG+免疫新辅助治疗的探索，未来可期！

参考文献
REFERENCES
Spring LM, Tolaney SM, Fell G, et al. Response-guided neoadjuvant sacituzumab govitecan for localized triple-negative breast cancer: results from the NeoSTAR trial. Ann Oncol. 2023 Dec 12:S0923-7534(23)05107-4.

编辑｜梅婕
审核｜叶静 责编｜赵德云

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