编者按


类风湿关节炎（RA）为最常见的风湿免疫疾病之一，我国患者人数约为五百万人。该病以对称性、侵蚀性滑膜炎为典型特征，病程呈慢性、反复发作且逐渐恶化，可能引发关节破坏、残疾、劳动能力丧失，乃至过早死亡。

类风湿关节炎一直是学者们关注的焦点。CCMTV风湿频道为您梳理了近年来（2021-2023）我国学者在RA领域的重要研究成果。

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类风湿关节炎的发病机制


靶向滑膜成纤维细胞铁死亡

类风湿关节炎的特征性病理改变是关节滑膜炎症和血管翳形成，导致关节软骨和骨侵蚀。活化的滑膜成纤维细胞是增生滑膜的主要效应细胞之一，其产生的炎性细胞因子、促血管生成因子和基质水解酶促进炎症、血管生成和基质降解，是骨质破坏的重要机制。因此，开发靶向活化滑膜成纤维细胞的新疗法对于类风湿性关节炎的治疗具有重要意义。



空军军医大学西京医院临床免疫科朱平教授团队于Nature Communications（IF：17.694） 杂志发表了题为TNF antagonist sensitizes synovial fibroblasts to ferroptotic cell death in collagen-induced arthritis mouse models的文章，发现肿瘤坏死因子（TNF-α）通过激活 NF-κB 促进细胞中 GSH 合成，从而保护成纤维细胞逃逸脂质过氧化压力，抵抗铁死亡。TNF-α 拮抗剂依那西普可显著增强低剂量铁死亡诱导剂IKE对成纤维细胞的杀伤作用，从而缓解关节炎症和阻止软骨破坏，抑制类风湿关节炎（RA）进展。

丁酸在RA发病中的关键作用

肠道菌群在维持机体免疫稳态方面起重要作用，虽然已有研究表明肠道微生物与RA发病相关，但其机制尚未完全明确。



北京大学人民医院栗占国教授团队在Science Advances发表了题为Intestinal butyrate-metabolizing species contribute to autoantibody production and bone erosion in rheumatoid arthritis的研究结果。这项研究发现RA患者肠道中丁酸代谢菌群通过影响肠道内丁酸净含量参与RA疾病活动、抗体生产和关节变形，揭示了肠道内丁酸代谢菌在RA发病机制中的关键作用，以及丁酸调节RA患者免疫反应的分子机制，还证明了通过膳食补充丁酸盐可抑制RA的发生与发展，为通过饮食或基于微生物组的治疗来改善RA患者的病情提供了新的思路。

年龄相关B细胞促进RA发病

纤维样滑膜细胞（FLS）是 RA 发病机制中的核心效应细胞，其与免疫细胞之间的相互作用是RA发病的关键环节。年龄相关的 B 细胞（ABCs）是近年发现的一种特殊亚群B细胞，以分泌髓系分子 CD11c 和转录因子 T-bet 为特征，被认为参与了多种自身免疫病的发病。
 


中国科学技术大学附属第一医院风湿免疫科陈竹教授团队在此领域取得重要进展，研究成果以Age-associated B cells contribute to the pathogenesis of rheumatoid arthritis by inducing activation of fibroblast-like synoviocytes via TNF-α-mediated ERK1/2 and JAK-STAT1 pathways为题发表在国际风湿病著名期刊Annals of the Rheumatic Diseases（IF= 27.973）。该研究首次揭示了 ABCs 通过活化 FLS 促进 RA 发病的作用及分子机制，为今后开发靶向特异性 B 细胞治疗 RA 提供了依据。

类风湿患者免疫图谱

RA可以根据是否存在ACPA （anticitrullinated peptide antibody, 抗瓜氨酸肽抗体）分类。ACPA-和ACPA+ RA 患者之间存在遗传、临床和治疗差异。



为了进一步了解 ACPA-RA 免疫发病机制，北京医院张烜教授团队采用单细胞技术用来识别与 RA 相关的炎症细胞状态和特定免疫细胞群。对比了ACPA+的RA患者和ACPA- 的RA患者之间 B 细胞，DC 细胞，巨噬细胞，T细胞，NK细胞的免疫图谱。结果发现ACPA- RA患者中，HLA- DRB+ 的细胞缺乏，同时与细胞毒性相关的因子表达减少。研究结果发表在Nature Communications（IF：17.694）杂志上。



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类风湿关节炎的新靶点


复发性RA的新靶点

成纤维细胞生长因子10（FGF 10）属于 FGFs 超家族成员，通过与 FGFR 受体结合后磷酸化胞内特定酪氨酸残基启动细胞内信号级联反应，从而介导代谢、组织修复及再生等生物学功能。FGFR 1 抑制剂在肿瘤中已被证实具有显著抑制肿瘤侵袭及迁移等功能，但在 RA 疾病中尚未见报道。



上海中医药大学附属光华医院关节炎研究所肖涟波教授团队和中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明教授团队通过单细胞测序技术结合空间转录组技术对活动期和缓解期 RA 患者的滑膜组织进行转录组测序分析，首次发现 FGF 10/FGFR 1 信号在活动期RA患者衬里层 CD 55+ 成纤维细胞中高度活化。通过敲降FGF 10可以显著下调RANKL和 MMP 2 的表达，进而抑制破骨细胞的分化以及血管翳组织的侵袭。进一步体内实验证实， FGFR1 抑制剂可以显著改善胶原诱导关节炎大鼠关节炎症及骨破坏，提示FGFR 1抑制剂在治疗 RA 中可能具有良好的应用前景，为RA新药研发提供新的潜在治疗靶点。研究结果于2023年8月份在Arthritis & Rheumatology杂志发表。

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类风湿关节炎的患者管理


SSDM有效改善RA患者疾病活动



北京大学人民医院栗占国教授和北京大学第三医院穆荣教授共同领衔的国内多中心团队，在JAMA子刊JAMA Network Open（影响因子13.353）在线发表题为通过移动医疗APP管理类风湿关节炎：一项多中心、实用性随机对照临床试验Management of Rheumatoid Arthritis With a Mobile Health Application: A Multicenter, Pragmatic Randomized Clinical Trial的文章。该研究证实，使用智能疾病管理系统（Smart System of Disease Management，SSDM）进行疾病管理并在此基础上进行医患互动、预警干预，可以有效改善类风湿关节炎（RA）患者疾病活动。这是一项纳入 2200 例 RA 患者的大样本、多中心随机对照（RCT）研究，也是目前为止全球首项证实移动医疗 APP 可以改善 RA 患者疾病活动的研究。

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类风湿关节炎的药物临床


吡西替尼亚洲多中心研究，Ⅲ期

JAK抑制剂——吡西替尼（Peficitinib）是一种靶向药，在类风湿关节炎的炎症反应中，JAK酶与在类风湿关节炎发病中起关键作用的细胞因子（如 IL-6、IL-10 和 IFN-γ 等）结合后激活，引起一系列的信号转导反应，加之功能广泛的 JAK-STAT 信号通路“助力”，最终导致炎症细胞的活化和炎症反应的增强（即诱导基因激活并促进炎症过程）。



北京大学人民医院栗占国教授团队通过一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，发现口服吡西替尼（Peficitinib）在亚洲类风湿关节炎治疗中疗效显著，能够有效抑制炎症反应并明显改善患者的症状及病情活动指标。其研究结果发表在Lancet Regional Health（WP）期刊上。

低剂量IL-2治疗类风湿关节炎

调节性 T 细胞（Tregs）是一种促进自体免疫耐受并维持免疫系统平衡的细胞，其功能异常与 RA 等多种自身免疫性疾病的发病机制相关。Treg 免疫治疗是目前自身免疫性疾病研究的主要方向之一，低剂量 IL-2 疗法因其促进 Tregs 细胞扩增和分化，实现有效抑制炎症和恢复免疫平衡的特点，应用于多种自身免疫性疾病的临床试验中。



北京大学人民医院栗占国教授团队研究成果“低剂量 IL-2 联合甲氨蝶呤（MTX ）治疗类风湿关节炎的有效性及安全性双盲、随机、对照研究（Efficacy and safety of Ld-IL2 in combination with MTX in patients with active RA: a randomized trial）”在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上在线发表。研究结果证明，低剂量 IL-2 联合甲氨蝶呤可显著增加治疗有效率，显著降低临床的疾病活动指数（CDAI）、简化的疾病活动指数（SDAI）。该治疗可明显减低 IL-17A，TNF-a 及 IFN-γ 等炎症因子，明显增加 Treg 细胞。该研究证明了低剂量 IL-2 治疗类风湿关节炎的有效性以及安全性。


艾拉莫德治疗类风湿关节炎

艾拉莫德（IGU）是一种新型改善病情抗风湿药物（DMARD），多项研究证实，在 MTX疗效不佳的 RA 患者中，IGU 联合 MTX 治疗有效。为进一步验证在真实世界中艾拉莫德治疗 RA 的有效性和安全性，北京大学人民医院栗占国教授团队牵头进行了艾拉莫德治疗类风湿关节炎（RA）的全国多中心前瞻性真实世界研究，48 家医院参与，共纳入 1759 名活动性类风湿关节炎患者。其研究结果在发表在The Lancet Regional Health，论文题目为Effectiveness andsafety of iguratimod in patients with RA in Chinese: A nationwide, prospectivereal-world study。
 


患者年龄从18到85岁，部分患者合并有高血压和糖尿病等，总疗程24周。研究结果显示，71.9%接受艾拉莫德治疗的患者达到 ACR 20 疗效反应，而达到 ACR 50 和 ACR 70 疗效反应的患者分别为 47.4% 和 24.0% ，患者第 12 周和第 24 周评价病情活动度，DAS 28 评分较用药前明显下降，关节功能评分（HAQ）也明显得到改善，且未见新的不良反应出现。这项真实世界研究为艾拉莫德在类风湿关节炎治疗中更好地应用提供了进一步的证据。

BAT1806/BIIB800，三期临床

托珠单抗是一种靶向白介素-6（IL-6）受体的免疫球蛋白G1单克隆抗体，BAT1806/BIIB800是托珠单抗生物类似药。其单药治疗效果优于肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi），能够给临床带来更多的治疗获益，是目前风湿免疫科医生用于 TNFi 难治性 RA 患者的首选生物制剂。但由于进口托珠单抗价格昂贵，限制了很多患者的使用。



北京协和医院风湿免疫科曾小峰教授、冷晓梅教授团队完成了一项在中重度活动性类风湿关节炎患者中比较托珠单抗生物类似药BAT1806/BIIB800与原研托珠单抗的全球多中心、随机、双盲、阳性药物对照的临床III期研究，研究成果发表在 THE LANCET Rheumatology 上。本研究证明了托珠单抗生物类似药 BAT1806/BIIB800 与原研托珠单抗相比，对于甲氨蝶呤反应不足的活动性类风湿关节炎患者具有相似的疗效、安全性、免疫原性和药代动力学特征，为该药物在国内和国外其他国家和地区的获批上市提供了重要的证据。


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类风湿关节炎的诊疗现状


亚太地区类风湿关节炎
临床缓解现状

Lancet 杂志子刊The Lancet Regional Health（WP）在线发表了题为“亚太地区类风湿关节炎临床缓解的多中心真实世界研究结果Clinical remission of rheumatoid arthritis in a multicenter real-world study in Asia-Pacific region。这是一项由北京大学人民医院栗占国教授团队牵头、亚太风湿病联盟（APLAR）类风湿关节炎专业组（RA-SIG）17 个中心参与的研究。对 APLAR 国家及地区进行了 RA 缓解率真实世界横断面调查，并分析了临床缓解的相关因素。



该研究共纳入 2010 例 RA 患者，总体缓解率分别为62.3%（DAS28-CRP）、35.5%（DAS28-ESR）、30.8%（CDAI）、26.5%（SDAI）、24.7%（Boolean）和 17.1%（CliDR），并且亚太地区各个国家的情况各不相同。缓解患者的 b/tsDMARD 使用率与 RA 临床缓解呈正相关。及甲氨蝶呤使用剂量不足与亚太地区缓解率较低有关。对预后有利的相关因素是男性、年龄较小、合并症较少、关节外表现（EAM）较少以及 b/tsDMARD 的使用，而糖皮质激素的使用与缓解呈负相关。


在类风湿关节炎这一领域，仍存在许多未知领域，亟待学者们进行深入探索和研究。我们深信在中国学者与国外学者的共同努力下，我们有望将类风湿关节炎的诊断、治疗以及基础研究领域推向新的高度。

撰文：赖喜琳
主编：龚丽