“ 编者按
岁序更新，观往知未。农历癸卯兔年即将过去，回首2023年，广大医务工作者和行业同道从未停下创新的脚步，不断取得新成就、新进展。
“以时取势，聚焦创新高质量发展”，CCMTV临床频道隆重推出年度盘点《医年鉴》系列节目。本期特邀北京大学人民医院黄晓军院士、江倩教授、路瑾教授为我们总结回顾高危多发性骨髓瘤及慢性髓性白血病诊疗创新进展。
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单倍型移植的过去、现在和未来
「用系列中国研究，改写全球诊疗方案」
造血干细胞移植是白血病等疑难血液病最有效治疗手段之一，黄晓军院士带领团队开创的单倍体相合移植方案——“北京方案”解决了供者来源匮乏导致的限制移植应用的世界性难题，揭示了粒细胞集落刺激因子（G-CSF）降低抗宿主病的新机制。
黄院士回顾了单倍型移植经历了从建立到发展成颠覆传统认知、改变全球同行理念的“北京方案”；从被国际同行质疑，到承认并接受，再到发现半相合优于全相合的探索、创新之路，分享了一个为探索“生命的禁区”不懈努力近30年的生动案例，也讲述了一个鲜活的用“系列中国研究”改写全球诊疗方案的故事。
“北京方案”提出后，我国造血干细胞移植数量和造血干细胞移植中心数量快速增长，半相合移植占到总移植数量的62.6%。欧美也在2012年后，半相合移植快速增长。“北京方案”改变了全球30多项指南共识，被国际权威协会推荐。它与意大利方案、美国方案相比，疗效最佳（排斥率、复发率、抗宿主病均优）。
造血干细胞移植是一项复杂的系统工程，移植关键点的优化是提高疗效的基础。随着不断深入探索，“北京方案”不断优化，创建了包括植入不良新方法、供者优选原则、复发防治方案、感染防治方案等在内的全球首个半相合移植体系。近年来，半相合移植已经拓展到非白血病治疗领域。再障性贫血半相合移植优于同胞全和移植。黄晓军院士团队更是通过研究证明，半相合优于全相合：单倍型移植比同胞全和移植NK、CD8+T增强，展现出更强的抗白血病作用，可以改善患者生存。在复发高危白血病群体，单倍型移植供者也从最初的替代者成为最佳供者。
黄晓军院士指出，作为临床研究工作者，要敢于接受质疑，坚持信念不断深入探索，为中青年血液临床工作者开展高质量科学研究提供思路借鉴。
未来，造血干细胞移植领域还能做什么？黄院士表示，可以探索靶向治疗和免疫治疗助力移植后患者减少复发、提高生存。
2023年慢性粒细胞白血病诊疗创新进展回顾
「不同阶段CML患者的TKI选择原则」
既往二十多年中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的问世已经改变了慢性粒细胞白血病（CML）的治疗格局，改善了CML患者的预后，提高了其生活质量。但TKI药物不耐受或耐药、停药后复发、不可控的疾病进展等问题依旧存在，亟待解决。
另外，虽然目前绝大部分患者已经能够用得上TKI药物，且医保政策为患者用药提供了极大的便利，使得更多的患者能够接受正规的临床治疗。但在此过程中，仍存在治疗过程不规范、患者依从性差、临床监测不到位或医生在治疗理念方面存在差异等问题，导致部分患者的临床疗效仍不尽人意，甚至还有部分原因是药物的选择和剂量的使用，以及疾病本身的高危险性导致的疗效差等，均值得临床医生加强关注。
「CML患者TKI耐药的治疗策略及研究进展」
虽然目前大量的TKI药物已经为CML患者带来极大获益，但仍存在治疗过程不规范、患者依从性差、临床监测不到位等问题，导致部分患者的疗效仍不尽人意，甚至20%-30%患者可能会出现耐药。
因此早期识别CML患者的耐药成为治疗中非常重要的环节，例如对于初诊患者要进行疾病的分期评估，通过骨穿、血常规、分类检查以及预后评分Sokal和ELTS等积分判断患者的整体情况以及是否会发生耐药。另外，北京大学人民医院团队全面、综合地比较Sokal和ELTS评分预测CML-CP患者TKI治疗反应和结局的功效（Leukemia 2022）期刊中发布的文章确认了ELTS评分优于Sokal评分，能够更好地预测生存结局的同时预测患者是否存在耐药。
另外，北京大学人民医院团队研发的CML治疗失败的临床预测模型（Leukemia 2022）并得到国内多中心数据（Leukemia 2023）和意大利学者（Leuk Lymphoma 2023）的验证，能够更精准地预测耐药人群，对初诊患者可能出现耐药的几率进行评估，提示对于高危患者应进行密切监测并予以干预、强化管理，以期进一步提高患者总体生存结局。该模型还可延伸用于预测患者疾病进展及生存结局，这是首次由中国学者提出的可以预测慢性粒细胞白血病治疗失败的积分系统，可更好地指导临床治疗、实践。
除此之外，基因异常、染色体改变及是否存在加速期特征，在初诊患者中需要额外关注，严密监测，警惕患者出现耐药。如果出现耐药情况，二代测序NGS基因检测能够进行耐药基因的快速和准确的检测，增加临床应对耐药事件的能力，相关研究也正在火热开展当中。但最终是否能成为指南推荐的标准检测手段还有待商榷，需要高级别循证医学证据提供更可靠的依据。
「团队在CML患者TKI治疗后预后预测方面的工作进展」
近年来，江倩教授团队对于初诊CML患者TKI耐药，尤其哪些CML人群容易出现伊玛替尼耐药或治疗失败以及在治疗过程当中获得的分子学反应（MMR）均进行了预测，并建立了相关预测模型（Leukemia 2022）预测患者的未来结局及可能获得的分子学反应（MMR），预测结果显示稳定的MMR意味着患者可能实现长期生存；达到MR4维持的时间越长，患者的停药成功率越高。这些研究结果也得到了国内同行（Leukemia 2023）的进一步验证。
另外，近期越来越多的二代TKI药物逐渐向CML的一线治疗推进，在此情况下，江倩教授团队开展了针对一、二代TKI药物用药结局的预测模型，旨在帮助临床医生确定治疗目标、选择合适的治疗药物，实现医患之间良好的沟通，相关研究也在第65届美国血液学年会（ASH年会）和第25届John Goldman年会（ESHCML 2023）中进行了报告，相信这些研究结果将会为CML患者带来更大的获益。
「CML靶向治疗的靶点新发现」
虽然目前大部分CML患者的治疗效果良好，但仍有部分患者存在药物不耐受或耐药、停药后复发、不可控的疾病进展等问题，说明这个领域仍有未满足的需求，期待更多的新药能够被研发并惠及广大患者。
国际中第三代TKI普纳替尼也已经问世十多年，中国近几年也上市了自主研发且拥有自主知识产权的第三代TKI奥雷巴替尼，目前新的变构抑制剂也正在中国开展临床试验，研究结果也已于第65届美国血液学年会中进行了大会报告，引起了国际专家的强烈兴趣。
江倩教授谈到，“预计未来更多不同作用机制的新药的问世将会为CML患者提供更多的治疗选择，进一步改善患者的总体治疗结局，对于治疗的有效性、耐受性以及改善生活质量方面将会有很大帮助。”
2023年多发性骨髓瘤诊疗创新进展回顾
「高危MM患者早期识别技术的突破性进展」
高危多发性骨髓瘤患者面临着快速复发、预后较差的局面，因此对此类患者的早期识别并进行分层治疗至关重要。因此如何早期识别、整体干预，是目前对于高危多发性骨髓瘤的重要研究方向。
目前相关进展主要围绕以下几个方面：一、细胞遗传学检测。对于骨髓瘤来说，高危人群预测模型是骨髓瘤领域亘古不变的研究热点。随着新药的不断出现，治疗模式的不断改变，高危预测模型仍在不断优化和改进。
二、循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）检测。多发性骨髓瘤具有时空遗传异质性，导致其诊断和治疗极为复杂，而且克隆异质性被认为是治疗耐药的主要原因。研究发现循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA在骨髓瘤的预后分层中扮演着重要角色。北京大学人民医院也开展了一系列关于循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA检测方面的探索，证实根据循环肿瘤细胞在体内的比例以及DNA突变类型能够更好地早期识别高危多发性骨髓瘤患者。
三、其他包括随外软组织病变，搞增殖指数，自体移植后迅速复发者等。
「MM预后分层及和预后预测相关标志物研究进展」
在多发性骨髓瘤的预后分层方面，既往认为1q21扩增是影响多发性骨髓瘤患者的一个不良预后因素，但目前更多研究表明1q21获得3个拷贝数以上才是真正的预后不良因素。
除此之外，1P32缺失也受到临床医生的广泛关注，研究发现1P32缺失的多发性骨髓瘤患者的预后也相当不好，在最新的NCCN Guidelines中也将1P32缺失纳入其中，同时还新纳入了循环浆细胞数。以上均是在多发性骨髓瘤预后分层及预后预测相关标志物方面更新的内容。
「高危MM靶向及免疫治疗的靶点新发现」
近年来，多发性骨髓瘤的新的靶点不断涌现，除CD38靶点外，BCMA靶点成为研究者最为关注的靶点，同步开发了靶向BCMA的CAR-T、靶向BCMA双抗以及靶向BCMA的ADC药物。
另外，还开发了靶向GPRC5D的CAR-T、靶向GPRC5D双抗以及靶向GPRCD的ADC药物。除此之外，FcRH5也作为新的靶点正在研究当中，路瑾教授谈到，“我想，随着这些新的靶点的不断优化，应该更能为骨髓瘤患者带来新的获益。”

岁序更新 观往知未
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编辑/WX、13
责编/13
审稿专家/黄晓军院士、江倩教授、路瑾教授
部分内容参考：《2023中国血液病大会|中国血液科医师用原创技术，为世界讲好中国故事的同时，造福全球血液学患者》

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