急性髓系白血病（AML）是一种以骨髓与外周血中原始幼稚髓性细胞异常增生为主要特征的髓系造血干/祖细胞恶性疾病。近几年，一些靶向治疗AML的新药陆续上市，其中靶向Bcl-2家族蛋白能抑制肿瘤的发生、发展和耐药，Bcl-2抑制剂成为诱导肿瘤细胞凋亡的新型药物。2024年1月20日亚盛医药“血液肿瘤高峰论坛及耐立克®新适应症全球上市会”在苏州隆重召开。浙江大学医学院附属第一医院金洁教授就Bcl-2抑制剂lisaftoclax（APG-2575）联合治疗AML的研究进展，进行了学术分享。本文将报告内容现整理如下，以飨读者。

AML药物治疗格局
AML的标准诱导治疗仍采用标准剂量阿糖胞苷与蒽环类药物（柔红霉素或伊达霉素），即“DA3+7”（D：柔红霉素，A：阿糖胞苷）方案治疗。但这种获益主要局限于年轻患者和没有不良预后的AML患者。
巩固治疗以中高剂量阿糖胞苷和异基因造血干细胞移植为主，Allo-SCT虽然可能治愈AML，但老年或者不耐受标准化疗的AML很少能移植，患者预后差。
去甲基化药物(HMA)治疗老年/不耐受标准化疗AML的CR率仅~20%，5年OS率~10%；而维奈克拉(Venetoclax)上市后，其联合HMA或LDAC已成为新诊断老年/不适合标准诱导化疗AML患者的标准治疗方案。
维奈克拉联合HMA，治疗AML进展
ASH2023期间公布了一项维奈克拉联合HMA诱导治疗新诊断的AML——中国真实世界研究的初步结果1，研究显示，2022年1月至2023年2月期间共418例新诊断AML患者，所有患者的总体缓解率(ORR)为77.5%(324/418)。低危组80%(48/60),中危组86%(98/114)，高危组73%(178/244)。新诊断AML或继发性AML患者的CRc率没有显著差异（79% vs 65%，P=0.0699）。

REC

金洁教授还分享了几项HMA+Ven治疗R/R AML的研究数据（请见下图）
lisaftoclax（APG-2575）联合方案结果惊艳ASH2023全场
lisaftoclax（APG-2575）是原创的口服Bcl-2选择性抑制剂，目前仍处于三期临床研究阶段。lisaftoclax（APG-2575）在2023 ASH年会上首次披露了治疗AML的相关数据，展现了lisaftoclax（APG-2575）在髓系肿瘤患者中强劲的治疗潜力。ASH2023期间，lisaftoclax（APG-2575）治疗AML/MDS的临床数据发布8（见下图），E组21例疗效可评估的AML患者中，ORR和CRc分别为71.4%和47.6%。C组36例疗效可评估的R/R AML或髓系肿瘤患者中，ORR和CRc分别为75.0%和44.4%，中位无进展生存期（PFS）为10.22个月。B组的ORR和CRc均为75.0%。D组的ORR为70.0%，CR或骨髓CR率为60.0%。研究显示lisaftoclax（APG-2575）单药或联合治疗均显示良好的耐受性。值得一提的是，其与AZA或HHT联用时，在R/R AML、MDS及初诊老年/不耐受标准化疗的AML患者中呈现出令人鼓舞的疗效。
研究结果
不良反应数据
金洁教授作大会报告
最后，金洁教授表示一项lisaftoclax（APG-2575）(Lisaftoclax)联合阿扎胞苷治疗老年新诊断的AML患者的临床Ⅲ期研究正在进行中，希望各中心积极促进试验进展，期待早日有结果发布。
小结
尽管诱导化疗和支持疗法不断改善，使AML患者缓解率得到不断提高，仍有大部分患者可能会出现疾病的复发。
Bcl-2抑制剂作为一种新的治疗手段，为AML治疗开辟了一条新的途径，单用或联用其他化疗药物也均显示出较好的抗肿瘤活性。作为全球第二个、中国首个看到明确疗效、并进入关键注册临床阶段的Bcl-2抑制剂，lisaftoclax（APG-2575）疗效不弱于维奈克拉，而且血液学毒性等安全性方面优势明显，提高了患者（特别是高龄患者）的依从性。lisaftoclax（APG-2575）目前已表现出全球Best-in-class潜力，未来的表现值得期待。本次血液肿瘤高峰论坛及耐立克®新适应症全球上市会呈现了亚盛双靶向药（耐立克®和lisaftoclax（APG-2575））临床的巨大潜力，相信未来将给血液领域带来更多惊喜。


参考文献：
1.Jianyu Weng, et al. ASH 2023. P1518: Jianyu Weng, et al. ASH 2023. P1522: ABC Regimen (Azacitidine, Venetoclax and Chidamide) Is Comparable to the "3+7" Regimen in Newly Diagnosed AML: A Real-World Experience from South China.
2.DiNardo, C.D; et al. 10-day decitabine with venetoclax for newly diagnosed intensive chemotherapy ineligible, and relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: A single-centre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020, 7, e724–e736.
3.DiNardo, C.D.; et al. Clinical experience with the BCL2-inhibitor venetoclax in combination therapy for relapsed and refractory acute myeloid leukemia and related myeloid malignancies. Am. J. Hematol. 2017, 93, 401–407.
4.Aldoss, I.; et al. Association of leukemia genetics with response to venetoclax and hypomethylating agents in relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Am. J. Hematol. 2019, 94, 253–255.
5.Lou, Y.; Jie Jin; et al. Efficacy and predictive factors of venetoclax combined with azacitidine as salvage therapy in advanced acute myeloid leukemia patients: A multicenter retrospective study. Leuk. Res. 2020, 91, 106317.
6.Ganzel, C.; et al. Venetoclax is safe and efficacious in relapsed/refractory AML. Leuk. Lymphoma 2020, 61, 2221–2225.
7.Morsia, E.; et al. Venetoclax and hypomethylating agents in acute myeloid leukemia: Mayo Clinic series on 86 patients. Am. J. Hematol. 2020, 95, 1511–1521.
8.Huafeng Wang, et al. Safety and Efficacy of Lisaftoclax (APG-2575), a Novel BCL-2 Inhibitor (BCL-2i), in Relapsed or Refractory (R/R) or Treatment-Naïve (TN) Patients (Pts) with Acute Myeloid Leukemia (AML), Myelodysplastic Syndrome (MDS), or Other Myeloid Neoplasms. 2023 ASH. Abstract #2925.




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