CD38单抗的引入改变了新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的治疗决策。不适合移植（TIE）NDMM患者年龄相对较大且常伴有并发疾病，综合疗效、安全性和耐受性，何种方案可作为其一线治疗首选？一直是临床非常关注的问题。本期《NDMM治疗-专家有话要说》特邀同济大学血液研究所张文君教授和九江市第一人民医院胡飞教授解读CD38单抗一线治疗NDMM专家共识1，并就此问题分享真知灼见。


1. 真实世界中，一线治疗损耗率高，非移植NDMM患者损耗率高达57%，提示一线治疗采用最佳治疗方案的重要性。
2. 与将基于达雷妥尤单抗的治疗方案推迟至后线治疗相比，将其作为TIE NDMM患者的一线治疗方案可将中位总生存期（OS）延长至少2.5年，这为在前线使用最佳治疗方案提供了有力支持。
3. 来自美国多家顶尖中心血液专家共同撰写的CD38单抗一线治疗NDMM专家共识：大多数TIE NDMM患者的首选一线治疗方案为DRd三联方案；
4.无论年龄、虚弱状态和危险分层如何，在TIE NDMM一线治疗中加入达雷妥尤单抗均可带来一致获益，提示D-base方案可带来一线治疗全人群获益。





01
研究背景
NDMM患者不可避免的会经历疾病复发或对初始治疗产生耐药性。一项大型真实世界回顾性分析（N=24,825）显示，有相当一部分患者在接受一线治疗后没有继续接受后续治疗，其中未移植患者中仅接受单线治疗的患者比例达57%，这一发现凸显了对NDMM患者采用最佳治疗方案的重要性，而不是保留至后线治疗，因为后期治疗对患者临床结局的总体影响可能较小。此外，在一项利用临床模拟模型对潜在治疗顺序进行的分析中发现，与将基于达雷妥尤单抗的治疗方案推迟至后线治疗相比，将其作为TIE NDMM患者的一线治疗方案可将中位总生存期（OS）延长至少2.5年，这为在前线使用最佳治疗方案提供了又一支持。
02
研究方法
召集一个MM专家小组，以审议最新研究证据和主要骨髓瘤中心的当前治疗实践，通过2022年12月召开的面对面小组会议，以及2023年1月至4月通过电子邮件对共识文件进行的后续审查和修订，形成CD38单抗一线治疗NDMM专家共识，以助力一线治疗选择和临床决策。
03
研究结果
该共识认为，根据现有的临床试验证据，大多数TIE NDMM患者的首选一线治疗方案为DRd（达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松）三联方案，其依据是该方案在TIE NDMM患者中的疗效、耐受性和可接受的毒性。专家小组认为，在决定选择DRd或VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）等其他方案时，应考虑患者年龄、体能状况和危险分层等因素。
NCCN指南中，DRd和VRd方案均被列为TIE NDMM的首选一线治疗方案，每种方案均有1类证据支持其推荐。尽管MAIA研究结果支持DRd在治疗TIE NDMM中的有利获益-风险特征，但缺乏对标准一线方案的直接比较，使得确定患者的最佳治疗方案仍具有挑战性。为了解决这一问题，Durie等人将MAIA研究与主要在社区肿瘤诊所接受VRd、Rd或Vd治疗的患者队列数据进行了间接治疗比较（PEGASUS研究），结果显示，与VRd（HR 0.68）、Rd（HR 0.54）或Vd（HR 0.48）相比，DRd均可降低患者疾病进展或死亡风险。在TIE NDMM患者中，DRd和其他标准治疗方案缺乏头对头比较试验，PEGASUS研究结果可能有助于指导治疗选择。
由于许多患者年龄较大且身体虚弱，治疗耐受性成为TIE NDMM患者越来越重要的考虑因素。在SWOG S0777研究中，亚组分析表明老年和年轻患者间存在治疗异质性，≥65岁和＜65岁患者中VRd与Rd间OS HR分别为0.64（P=0.028）和0.77（P=0.168）。但MAIA研究亚组分析表明，无论年龄或虚弱程度如何，DRd均较Rd治疗有一致获益。
对于高危患者，在MAIA和ALCYONE试验（包括高危TIE患者）的汇总分析中，将达雷妥尤单抗加入一线治疗可提高应答率并降低疾病进展或死亡风险。中位随访43.7个月，与对照组（N=89）相比，接受达雷妥尤单抗治疗的患者（N=101）疾病进展或死亡风险降低了41%（校正HR 0.59），达雷妥尤单抗组和对照组预估36个月无进展生存（PFS）率分别为41.3%和19.9%。

专家点评


张文君教授

CD38单抗的问世带来了MM治疗决策的改变，达雷妥尤单抗在MM一线治疗中表现出更深缓解和带来更长生存以及可接受的毒性。随着最新有效药物的广泛应用和更多新型药物的不断涌现，治疗选择和排序的复杂性也在不断增加。而将最有效的药物和方案应用于治疗前线，有望改善患者临床结局，因为后线治疗的高损耗率意味着许多患者在真实世界实践中仅能接受有限的治疗方案。对于TIE NDMM，较高的后线治疗损耗率可能与患者年龄较大、伴心血管或肺循环疾病以及肾功能损害相关。MAIA研究结果显示，无论年龄和虚弱状态如何，DRd方案均可为患者带来更深缓解和更长生存，支持其在TIE NDMM患者中的一线应用。
胡飞教授

根据III期MAIA试验，在标准治疗方案中加入达雷妥尤单抗可改善TIE NDMM疗效，中位随访64.5个月的长期随访结果显示，接受DRd治疗患者的中位OS可达61.9个月1。在健康相关生活质量方面，DRd还与患者报告结局的改善相关，包括具有临床意义的疼痛评分的改善，且较Rd改善幅度明显更大2。DRd在TIE NDMM患者中具有较高临床益处，此次CD38单抗一线治疗NDMM专家共识的发布也为TIE患者的一线治疗决策提供了参考依据。在TIE NDMM的治疗中，提高安全性、降低不良反应有望改善患者依从性，从而优化疗效。DRd方案兼备有效性、安全性和患者耐受性，可作为TIE NDMM一线治疗更优解。
参考文献：
[1] Lonial S, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2023 Nov;23(11):815-824.
[2] Perrot A, et al. Blood. 2022;140(Sup 1):1142-45.

张文君教授
同济大学血液研究所
同济大学血液临床研究中心副主任
同济大学血液研究所副所长
医学博士、副主任医师、副教授、副研究员、博士研究生导师
主要从事血液肿瘤免疫治疗和白血病干细胞靶向干预的基础和临床研究。作为项目负责人，主持国家自然科学基金3项，上海市科委西医引导项目1项和上海市申康研究型临床医生项目1项；作为项目骨干，参与科技部国家重点研发计划2项和国自然重点项目2项。先后以第一及通讯作者发表SCI论文10余篇，主编和参编著作3部，申报国家专利7项，研究成果曾获2014年上海市科技进步二等奖，入选2015年上海市优秀学科带头人“一带一”培养对象和上海市医苑新星培养计划；2018年荣获 “上海市人才发展基金”资助；2019年获“上海市优秀青年医师”荣誉称号；2021年上海市卫生系统青年人才最高荣誉奖项“银蛇奖”。
胡飞教授
九江市第一人民医院
副主任医师
九江市第一人民医院血液科副主任
江西省研究型医学会血液诊疗专业委员会委员
江西省医师协会血液学分会MPN协作组成员
江西省医学会血液学分会委员
九江市血液学会委员
《医药前沿》杂志编委

精彩回顾

1、NDMM治疗-专家有话要说 | TAURUS研究：同为TIE NDMM一线治疗方案，DRd vs VRd方案孰更优？
2、NDMM治疗-专家有话要说 | 2023美国Delphi小组专家共识：何为真实世界TIE NDMM患者优选一线治疗方案？



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