摘要
RET基因异常是一种相对较少见但重要的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗靶点。近期，国际知名医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上加拿大女王大学癌症研究所Lois Mulligan教授发表了一篇题为“Selective RET Kinase Inhibitors and Lung Cancer”的Editorial，对同期刊登的上海市肺科医院周彩存教授领衔的塞普替尼一线治疗显著改善RET融合阳性NSCLC患者无进展生存的全球3期LIBRETTO-431研究（相关阅读：2023 ESMO | 塞普替尼一线治疗双黄蛋！RET融合阳性肺癌mPFS翻倍，RET突变甲状腺癌PFS HR=0.28）进行解析。
本文强调了塞普替尼作为RET融合阳性NSCLC患者一线治疗的显著改善，可能成为该类患者的更优选择；同时，提出了部分塞普替尼耐药性应对策略及正在开展的下一代RET选择性抑制剂的相关研究进展。
RET基因异常如何导致肺癌？
肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一，其中NSCLC是最常见的类型，约占80%。NSCLC的5年相对生存率约为29%，但在晚期和伴有脑转移的患者中降至约5%，传统标准治疗的整体有效率较为有限。针对EGFR和ALK等特定驱动突变定义的亚型研究引领着NSCLC靶向治疗的发展，显著改善了患者的生存预后。
RET受体酪氨酸激酶突变在NSCLC中的发生率为1%~2%。RET是一种单通道跨膜受体，具有一个大的胞外结构域、一个跨膜结构域和一个胞内激酶结构域。在肺癌中，染色体重排导致RET激酶结构域与含有二聚化结构域的伴侣融合而形成嵌合蛋白，最常见的RET融合伴侣为KIF5B。RET基因重排肺癌患者往往较年轻，少有或没有吸烟史，常伴有脑转移。
图. RET信号激活和药物抑制
塞普替尼是？
塞普替尼是一种高选择性、ATP竞争性的小分子RET-TKI。其初步研究显示，塞普替尼能够抑制不同类别的变体RET，包括嵌合RET融合蛋白以及在甲状腺癌和肾上腺癌中发现的错义变异激活的RET。塞普替尼与RET结合，既能阻断RET的激活，也能阻断促进细胞增殖的下游信号通路的激活。此外，由于塞普替尼的结合限制与多激酶抑制剂不同，它能直接作用于ATP结合口袋以抑制变异RET，其结构创新使得仅停留在ATP结合口袋的一端而不插入，并包裹在K6758门壁残基处，避免了门控突变V804的干扰，与RET的亲和力更高，特异性更强，结合更紧密，从而达到更强的抑制活性。因此，塞普替尼能抑制此前多激酶抑制剂治疗无效的RET变异。
既往一项1/2期LIBRETTO-001篮子试验证实，塞普替尼一线治疗RET融合阳性晚期NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达到84%，中位持续缓解时间（DoR）达到20.2个月；在二线治疗中，ORR也可达到61%，中位DoR达到28.6个月。不仅如此，塞普替尼还可穿透血脑屏障，在伴脑转移的NSCLC患者中显示出良好的疗效。
图. LIBRETTO-001研究设计
塞普替尼的疗效如何？
帕博利珠单抗联合化疗已成为非EGFR和ALK突变的晚期或转移性NSCLC患者的一线标准治疗方案之一，但在RET融合阳性NSCLC患者中疗效有限。上海市肺科医院周彩存教授领衔的开放标签、随机对照、3期LIBRETTO-431临床试验，对比了塞普替尼和含铂化疗±帕博利珠单抗一线治疗的疗效和安全性。
图. LIBRETTO-431研究设计
研究纳入符合条件的患者261例并纳入意向治疗人群（ITT）分析，研究达到主要终点（ITT和ITT-帕博利珠单抗人群的PFS）。在两个预设分析人群中，塞普替尼均显著改善患者的无进展生存期（PFS），中位PFS均为24.8个月 vs 11.2个月（P<0.001）。相比化疗+帕博利珠单抗联合方案，塞普替尼显著延长PFS达13.6个月。此外，塞普替尼组的ORR更高，达到84%，而化疗+帕博利珠单抗治疗组ORR为63%~65%。
图. LIBRETTO-431研究PFS
中枢神经系统（CNS）疗效方面，塞普替尼可有效减缓CNS进展，基线伴脑转移患者接受塞普替尼治疗后亦可得到显著缓解。塞普替尼组的120例患者中有8例（7%）首次出现CNS进展，而对照组的72例患者中为13例（18%）。在基线时被证实有脑转移的29例患者中，塞普替尼组的颅内ORR为82%，而对照组的颅内ORR为58%；两组的颅内完全缓解（CR）率为35.3% vs 16.7%；中位颅内PFS分别为16.1个月 vs 10.4个月。
图. LIBRETTO-431研究全身和颅内疗效
塞普替尼的毒副反应有哪些？
总体而言，塞普替尼治疗的不良事件（AE）与既往研究中观察到的一致。塞普替尼组和对照组中≥3级AE发生率分别为70%和57%。与对照组相比，塞普替尼组发生率较高的AE包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高、高血压、腹泻、水肿、口干、胆红素水平升高和QT间期延长。
RET领域未来探索方向？
塞普替尼一线治疗RET融合阳性晚期NSCLC患者的研究结果提示，塞普替尼或可改善其他伴有RET基因改变实体瘤患者的生存获益。在另一项对比塞普替尼和多激酶抑制剂Cabozantinib或Vandetanib一线治疗的3期LIBRETTO-531研究中，塞普替尼在延长RET突变甲状腺髓样癌（MTC）患者的PFS方面也具有优势。
目前正在进行中的试验正在探索塞普替尼在其他RET融合肿瘤（NCT03906331）或RET突变儿童实体瘤或CNS肿瘤（NCT03899792）中的疗效和安全性。另一个选择性RET抑制剂普拉替尼治疗NSCLC（NCT04222972）和甲状腺髓样癌 （NCT04760288）的试验也正在进行中。
获得性耐药是亟需解决的问题，目前已知的耐药机制包括"溶剂前沿 "RET变异体和MET或KRAS扩增或次级基因融合。未来仍需探索同时抑制RET和并行耐药信号通路的联合治疗新策略，以及积极评估正在早期研发阶段的新一代RET选择性抑制剂，以期克服和预防耐药的发生，为RET融合阳性NSCLC患者提供更多治疗选择。

参考文献
REFERENCES
Mulligan L. Selective RET Kinase Inhibitors and Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Nov 16;389(20):1913-1916. 

编辑｜梅婕
审核｜叶静 责编｜赵德云

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