1q+是多发性骨髓瘤（MM）患者常见的染色体异常，一些研究表明1q+与不良预后相关，但其预后价值仍存在争议。在一些权威指南中，1q+被列为高危染色体异常之一。 
本期管锥之道我们有幸邀请到了来自法国Lille大学医院的 Thierry Facon教授。Facon教授是世界知名的骨髓瘤专家，参与多项全球临床试验，并为许多新药的开发做出了贡献。
今天我们请Facon教授为我们解读有关1q+的一些问题，欢迎 Facon教授。
话题一：1q+发生率4
庄俊玲教授：NDMM患者1q+发生率通常为30-50%，RRMM患者发生率约50-80%。以您的经验1q+的发生率有多少？这种遗传学异常的cut-off值是多少较合理？
Facon教授：1号染色体异常的情况较复杂，我们不仅要考虑gain(1q)，还要考虑del(1p)以及amp(1q)，这几者间有一定区别。单独gain(1q)或amp(1q)以及合并异常之间也存在差异。1号染色体异常与其他细胞遗传学异常合并出现的情况并不少见，有些患者还伴有del(17p)等情况。1q染色体异常通常会影响预后，amp(1q)或合并异常（包括1q异常）对预后影响更大。IMS的下一次国际共识将会把1号染色体异常（不论amp(1q)或del(1p)）纳入预后模型。
庄俊玲教授：您刚才提到了del(1p)，并展示了一些数据显示del(1p)是不利于预后的。我们是否需要关注如此多的异常？请您详细介绍一下del(1p)这种异常。
Facon教授：我们IFM确实对1q+和del(1p)都进行了研究。Aurore Perrot 2019年在JCO杂志上发表的模型也包括了这两种异常。这是一个相当复杂的细胞遗传学预后模型，del(17p)和t(4;14)也是模型的一部分。1号染色体异常的预后价值相当高。我们不仅常规检测1q+，也检测del(1p)，这是非常重要的，因为至少在细胞遗传学方面，国际上还没有就预后模型和预后因素达成共识。1p的双重缺失、1q+和del(1p32)也与预后相关。因此，在临床实践中，至少能够评估1q+和del(1p)会更好一些。
话题二：1q+合并其他异常及预后价值
庄俊玲教授：R2-ISS和MASS系统均将1q+加入了预后分层的高危因素中。但1q+的预后还存在争议，有研究显示1q +合并其他因素异常如del(17p)、del(1p)对预后的影响更大，您认为合并哪些因素是临床需要关注的？单独的1q+患者是否应归为高危人群？
Facon教授: 我同意你的观点，在诊断时约有40%的患者存在1号染色体异常，del(1p)患者也约占25%。单独的gain(1q)是否是一个权重高的预后参数仍存在争议，通常属于一种中危因素。但如果将其与其他遗传学异常结合起来，则属于高危因素。例如，当今的国际共识认为1q+或del(1p)与t (4;14)、t (14;16)、t (14;20)等组合肯定与不良临床预后相关，双等位基因del(1p32)也是如此。正如我们一开始所说的，这是一个相当复杂的情况。在这种情况下，我们可以认为，单独的gain(1q) 而非amp(1q)可能是骨髓瘤的中危因素。
庄俊玲教授： Walker教授提出了多发性骨髓瘤双打击的概念，研究显示TP53双等位基因失活或amp(1q) 的ISS III期患者预后较差。我们的一项关于C-Myc重排的研究数据显示，单独gain (1q)患者的PFS或OS与没有1q+或C-Myc重排的患者相当。这意味着基于gain(1q)的额外染色体异常可能对预后起到关键作用。 
Facon教授：gain(1q)或del(1p)，再合并t (4;14)、t (14;16)或del(17p)，预后肯定差。我们应该关注包含1号染色体的多种异常。其他包括del(17p)、TP53突变，以及少见的t(14;16)和t(14;20)等，其研究结果颇具争议，但这些异常仍然是预后模型的一部分。此外，1号染色体的各种异常，如gain(1q)、amp(1q)、或del(1p)。我认为所有这些指标都应加以研究。
庄俊玲教授：我们如何简化这些指标呢？
Facon教授：不久后将达成的国际共识会在一定程度上简化这些指标。由我作为PI主持的MAIA研究是一项关于达雷妥尤单抗、来那度胺和地塞米松（DRd）治疗NDMM的研究，该研究对细胞遗传学异常的亚组分析发现，有孤立gain(1q)或amp(1q)，以及gain(1q)和amp(1q)的组合，附加的高风险细胞遗传学异常不止一种。有多种异常的患者PFS及OS会非常短。事实上，在某些研究中，amp(1q)可能比gain(1q)预后更差。如果将这些异常与传统的 t (4;14) 或 del(17p) 或所有异常结合在一起，预后会非常差。
庄俊玲教授：从目前这个复杂的情况来看，在1q+的基础上考虑的主要的细胞遗传学异常还是 t(4;14)、t(14;16)或 del(17p)，对吗？ 
Facon教授：是的。
话题三：1q+导致MM患者预后不良的分子机制
庄俊玲教授：MM患者的治疗越来越精确地基于风险分层。1q+与MM患者预后不良相关的分子机制是什么？您对1q+导致不良预后相关的分子机制有何看法?
Facon教授：我不是这个领域的专家，这也是我们迫切想要了解的。1q区域有很多基因与多发性骨髓瘤有关，其中一些基因与蛋白酶体抑制剂的耐药性有关，PSMD4、UBAP2L、UBE2Q1、CLN3。这些研究有助于我们理解1号染色体的异常与较短的PFS和生存期的相关性，但这些研究也非常初步。我们希望知道的是能否针对这些靶点开发出新的药物。这点目前还做不到，未来可能可以。
庄俊玲教授：我们是使用一种适合大多数患者的常规方案，还是将患者分成许多亚组，给予他们更精确的治疗？
Facon教授：我认为第一种方案是目前大多数的选择。已有研究表明，卡非佐米和伊沙妥昔单抗联合用药可以改善1q异常患者的预后。FORTE研究表明，KRd和移植的联合治疗可以使病情有所改善。因此，在我看来，不应区别对待这些患者，均应给予他们目前最佳的治疗方案。目前IMiDs、强效蛋白酶体抑制剂和CD38抗体联用，在1号染色体异常的患者中已经取得了不错的疗效。CART治疗或双特异性抗体的效果如何还不得而知，这些研究大多仍在进行中。我认为如果能很好使用VRd、KRd、CD38单抗和移植等疗法，对于那些1q染色体异常的患者来说，已经是目前能提供的最好疗法了。

专家简介

庄俊玲  教授

血液内科主任医师、博士生导师
北京协和医院大内科副主任 
亚洲骨髓瘤工作组（AMN）委员
北京围手术期学委会血液专委会副主委‍
北京医学会血液学分会委员
美国MD Anderson骨髓瘤/淋巴瘤中心访问学者
美国Vanderbilt University 访问学者
Travel Award，美国血液学学会 (ASH)，Young Investigator Award，美国骨病和矿物研究学会(ASBMR)Blood等中英文杂志发表论文50余篇主持国家自然科学基金，北京自然科学基金，首都卫生发展基金等。
《Leukemia Research》编委，《中华血液学杂志》通讯编委、优秀审稿人，《中华内科学杂志》编委，英文摘要编辑，《协和医学杂志》编委。



FACON  教授

Dr. Thierry Facon received his medical degree at Lille University School of Medicine. He is Professor of Haematology in the Department of Haematology, Lille University Hospital, Lille, France, a position he has held since 2000. He is also an honorary professor at the Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, China.
Dr. Facon is a member of the American Society of Hematology (ASH), the International Myeloma Working Group (IMWG), the International Myeloma Foundation (IMF), and is a founding member and administrator of the Fondation Française pour la Recherche contre le Myélome et les Gammapathies (FFRMG). In addition, he was president of the Intergroupe Francophone du Myélome (IFM), and vice president of the French Society of Haematology. Dr. Facon has presented at international congresses, including the plenary sessions at the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) and the American Society of Hematology (ASH), and the educational sessions of European Haematology Association (EHA) and ASH. He also co-organized the XIIIth International Myeloma Workshop (IMW) in Paris. Dr. Facon has authored a number of articles and has published his work in various journals including The Lancet and The New England Journal of Medicine.

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