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NSCLC 中 EGFR 突变的非鳞状 NSCLC 大约 40% 至 50%，自一代EGFR-TKI吉非替尼问世以来，靶向治疗已经成为肺癌的常规选择，目前已经进展到三代EGFR-TKI。但患者始终会出现复发或者耐药，尤其是三代EGFR TKI使用后，耐药方式更加多样化，呈现异质性，给后续治疗带来困难。PD-1/PD-L1抑制剂面市以来，耐药患者可以选择免疫治疗。但是不管是单药治疗还是化疗效果都有限，PFS仅4～5个月，为了进一步探索联合用药的疗效和安全性，信迪利单抗+抗血管生成药物贝伐珠单抗+化疗的四药联合方案ORIENT-31研究横空出世。
ORIENT-31 研究是比较达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合或不联合达攸同®（贝伐珠单抗生物类似物）以及化疗对比化疗用于经 EGFR-TKI 治疗进展EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心 III 期临床研究（NCT03802240）。其主要研究终点为BICR根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。
在此，由山东第一医科大学附属中心医院郑雅文医生为大家分享一例来自ORIENT-31研究的病例，并由山东第一医科大学附属中心医院孙美丽教授进行点评。该病例中，患者存在EGFR基因21外显子 L858R伴T790M突变和颅脑转移。一线选择三代EGFR-TKI奥希替尼后获得27个月PFS，接受信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗治疗，实现了10个月的无进展生存，且颅脑转移维持稳定。
 

病例分享专家



郑雅文 教授
山东第一医科大学附属中心医院

主治医师 肿瘤学博士  博士后
主持省市级课题3项，美国密歇根大学访问学者 
 第一作者发表SCI 11篇
山东免疫学会微生态免疫专业委员会委员
山东省健康管理协会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员

病例分享
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基本情况
患者：女性，43岁， ECOG（PS评分：1分）
主诉：“确诊肺癌2年余，脑转移放疗后半月”于2022-05-01就诊
既往病史：既往无高血压、糖尿病、冠心病等病史。
个人史、家族史：既往“腰椎间盘突出、肝囊肿、子宫肌瘤”病史。否认吸烟、饮酒史。
现病史：患者2019-10因咳嗽气短就诊于当地医院，诊断为“肺炎”，抗感染治疗后症状无明显好转。后患者查胸部CT示：右肺下叶背段支气管截断，周围见软组织密度影，纵隔内见肿大淋巴结影，右侧胸膜局部增厚。于2019-11-10患者为进一步诊治就诊于山东胸科医院，行电子气管镜检查，病理提示“腺癌”。2019-11-25于301医院行PET/CT检查提示：右肺下叶背段支气管闭塞见软组织密度肿块，大小43mm×45mm，伴肺内多发结节，代谢均增高，右肺门、纵隔代谢增高淋巴结。基因检测提示：EGFR基因21外显子L858R突变（丰度34.4％），伴T790M突变（丰度34.1％）。自2019-12-14开始应用奥希替尼靶向治疗。1个月后复查肿瘤较前缩小。
2021-01患者复查胸部CT提示右肺下叶背段肿物逐渐增大。2021-11-25于山东省聊城市医院复查头颅MR提示：左侧顶叶、右侧小脑半球多发异常强化信号影，最大者位于左侧顶叶，大小约4×11×8mm，考虑脑转移。未行治疗。患者重新行支气管镜检查取组织送基因检测示：EGFR基因21外显子L858R突变（丰度3.3％），伴T790M突变（丰度3.7％）。
2022-4-6就诊于河北省人民医院，复查胸腹CT示：1.右肺下叶癌。2.右肺上叶后段结节影。3.双侧胸膜增厚。4.T8椎体点状高密度影。5.肝S5小囊肿。6.肝S2钙化灶。较前增大。颅脑MRI:1.左顶叶、左枕叶，双颞叶及右侧小脑半球多发异常强化灶。2.右顶叶小慢性缺血灶。较前增多。2022-4-11~15行头部转移灶X刀治疗，处方剂量：PGTV:35Gy/7f。放疗后未见明显不适。患者规律口服奥希替尼靶向治疗至2022年4月。患者为求进一步治疗，收入山东第一医科大学附属中心医院肿瘤科。患者自发病以来，睡眠、饮食可，大小便正常，体重无明显变化。

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入院检查
查体：表浅淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，腹软，无压痛、反跳痛，双下肢不肿。
院外临床诊断：
1、右肺癌(T2bN2M1a IVA期，rT3N2M1cIVB期） 脑转移放疗后 
2、腰椎间盘突出 
3、肝囊肿 
4、子宫肌瘤
院外治疗：一线奥希替尼80mg qd ，PFS 23个月（2019年12月-2021年11月）最佳疗效PR，之后出现脑转移后未停药，累计口服奥希替尼27个月
局部治疗：头部转移灶X刀治疗，处方剂量PGTV:35Gy/7f（2022年4月11日-15日 ）
入院检查：实验室检查：血常规、肝肾功能、凝血功能大致正常
病理诊断：肺腺癌 
基因突变情况：EGFR基因21外显子L858R突变（丰度3.3％），伴T790M突变（丰度3.7％）

胸部CT：

进展时分期 T3N2M1c，IVB期  脑转移、双肺转移

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治疗方案制定及过程
考虑患者之前的治疗情况，一线使用奥希替尼后出现耐药进展且有颅脑和肺内转移，分期晚，可选择药物不多。建议患者入组进行临床试验ORIENT-31（项目编号 CIBI338A301）
2022-5-11行第1周期治疗，2022-6-2行第2周期治疗。
2周期治疗后进行影像学评估见肿瘤缩小，如图所示：

2022-6-21、2022-7-14行3-4周期联合治疗，疗效评估SD。
后规律应用信迪利单抗/安慰剂+IBI305（达攸同®）/安慰剂+培美曲塞进行维持治疗
复查头部转移病灶，可以见到病灶缩小，如图所示：

用药11个月后复查见肿瘤增大，评估进展。
患者靶病灶较最小值增大超过20%，评估PD，出组。
为患者后续治疗利益考虑，向项目组申请揭盲，按照程序给予揭盲，证实患者入组为信迪利单抗+IBI305（达攸同®）+化疗四药组。

脑转移仍然控制良好，如图所示：

贲门下区肿大淋巴结  考虑新发病灶可能
治疗过程中安全性和耐受良好，安全性评估与生活质量如下：无SAE发生。
治疗相关AE及CTCAE分级如下：
白细胞数降低  2级
中性粒细胞减少 3级
促甲状腺激素升高 2级
谷丙转氨酶 2级
谷草转氨酶 3级
乳酸脱氢酶升高 1级
低蛋白血症  1级
蛋白尿  2级
体重增加 1级
参加试验后的化验指标——血常规

参加试验后的化验指标——肝功、尿蛋白

参加试验后的化验指标——甲状腺功能

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病例总结
2019-12~2021-11: 一线使用奥替希尼，PFS 23个月，其后出现脑转移，未换药，继续使用奥希替尼至27个月；
2022-4 行颅脑局部治疗，头部转移灶X刀治疗，处方剂量：PGTV: 35Gy/7f；
2022-5-6入院，查EGFR基因L858R突变伴T790M突变；
2022-5-11第一周期用药；
2022-6-20 第二周期用药；
两周期后评估肺部肿瘤和头部转移灶均有缩小，所以继续用药；
2022-6-21第三周期用药；
2022-7-14 第四周期用药；
疗效评估SD，其后规律应用信迪利单抗/安慰剂+IBI305（达攸同®）/安慰剂+培美曲塞进行维持治疗；
2022-10复查可见肿瘤缩小；
2023-4月复查出现进展，肿瘤增大，停药，此时脑转移病灶依然控制良好。
为患者后续治疗利益考虑，向项目组申请揭盲，按照程序给予揭盲，证实患者入组为信迪利单抗+IBI305（达攸同®）+培美曲塞+顺铂四药组。
该患者从2019年12月发现肺癌即为晚期，患者基因检测除了EGFR/L858R突变，还存在T790M突变。到2023年4月疾病进展，OS已经超过39个月。脑转移是肺癌最常见的远处转移类型，脑转移患者预后较差，这类患者是临床治疗的难点。使用了奥希替尼治疗稳定一段时间后患者肺部肿块出现了进展。对于已经选择过三代EGFR-TKI的患者，可选择的治疗有限，采用了四药联合的方案，最大限度控制了肿瘤的进展。从整个治疗来看，患者PFS和OS都明显获益，治疗有效，而不良反应都在一二级范围内，安全性好。从揭盲的结果看，患者很幸运被分到了信迪利单抗+贝伐单抗+化疗四药组，这也是治疗有效的原因之一。复发后患者后续可以继续选择紫杉醇进行化疗，局部放疗或者寻找新的靶向药物。


孙美丽 教授
山东第一医科大学附属中心医院
主任医师，医学博士，博士后,硕士生导师
瑞典卡罗林斯卡医学院访问学者
济南市中心医院肿瘤科主任
济南市肿瘤专业质控中心主任
首届齐鲁卫生与健康杰出青年人才
山东省智库决策咨询专家
山东省健康管理协会抗肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
山东省老年学与老年医学学会老年肿瘤专业委员会主任委员
山东省老年医学学会第一届肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员
山东医药教育协会肿瘤放疗医师联盟副主任委员
济南医学会、济南市抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会主任委员
济南市青年学术技术带头人
JRAAS、Trends in Oncology杂志编委
专家点评

该病例为肺腺癌、脑转移、肺内转移，淋巴结转移患者，基因检测显示EGFR基因 L858R合并T790M突变。患者分期晚，存在多发转移和肿瘤侵袭性强的特点，容易出现EGFR耐药。首选奥希替尼进行一线治疗后出现了耐药和进展，在无药可选的情况下，我们推荐患者入组ORIENT-31研究，接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗治疗后，实现了长达10个月的无进展生存，颅脑病灶维持稳定无进展，显示信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗可为EGFR基因 L858R/ T790M突变的NSCLC患者带来控制疾病进展、延长生存时间、提高生活质量的临床获益，免疫联合抗血管生成及化疗或可作为此类患者的治疗选择。
ORIENT-31研究结果显示37.0%患者有脑转移，63.0% 患者接受了第一代或第二代EGFR TKI（T790M突变阴性），26.3%患者接受了第一代或第二代EGFR TKI后续接受第三代EGFR TKI（T790M突变阳性），10.5%患者接受了第三代EGFR TKI一线治疗。三组PFS分别为7.2个月、5.5个月和4.3个月。与单纯化疗相比，四药组的中位PFS显著提高HR 0.51，（95% CI：0.39，0.67；P ＜0.0001 ）显著降低疾病风险49%。对比化疗，信迪利单抗+贝伐珠单抗联合组显示OS获益趋势，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗生存获益明显，调整交叉治疗影响后的HR(95%CI)：0.79~0.84。生活质量分析显示：信迪利单抗联合贝伐珠单抗提升患者生活质量，显著延缓疾病恶化，疾病恶化风险下降30%。
三组的3 级及以上治疗期间出现的不良事件发生率分别为 59.5%、46.2% 和 56.9%，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗未显著增加TEAE及irAE发生率，仅在高血压和蛋白尿上略有提高，患者耐受性良好。
目前，“信迪利单抗（达伯舒®）联合贝伐珠单抗（达攸同®）及化疗”方案已基于ORIENT-31研究显示出的显著生存获益及良好安全性，获得NMPA批准用于经EGFR-TKI治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC，且在2023年12月纳入新版国家医保目录，大大减轻了患者的经济负担。达伯舒®（信迪利单抗）是中国唯一获批用于EGFR-TKI治疗失败NSCLC的医保PD-1抑制剂。达攸同®（贝伐珠单抗）是中国唯一获批用于EGFR-TKI治疗失败NSCLC的医保贝伐珠单抗。