由中关村精准医学基金会，上海奥奇科技发展基金会，北京鼎医公益基金会等共同主办的“第十三届国际肺癌诊治和呼吸内镜大会暨2023年上海交通大学医学院国际青年分论坛”于2023年12月9日在上海顺利举行。会议邀请到国内外顶级专家，围绕2023年度肺癌诊治中热点话题进行全面盘点与深入探讨，内容涵盖了国内外肺癌诊治最前沿、最有价值的学术研究，在2023年末为所有与会嘉宾奉献上一场学术性高、互动性强、形式内容丰富多彩的学术盛宴。

会后，CCMTV邀请到中山大学附属肿瘤医院 方文峰教授为我们分享：
1.细数EGFR ex20ins从“少年”到“壮年”的发展史
2.EGFR ex20ins一线治疗格局有望重塑
3.2023年肺癌领域值得关注的临床研究；












方文峰教授接受CCMTV采访
           细数EGFR ex20ins



 从“少年”到“壮年”的发展史
方文峰教授：表皮生长因子受体20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）是EGFR突变肺癌中的一种特殊亚型，约占NSCLC的2%。EGFR ex20ins对传统的一代、二代及三代EGFR TKI普遍原发耐药，面临临床未满足的需求，从2019年至今，EGFR ex20ins成为学术界和药企界研究的一大热点。

EGFR ex20ins靶点的药物研发之所以难，主要表现在以下三方面。第一、由于EGFR ex20ins的空间位阻，导致了小分子TKI跟ATP的结合口袋变小，传统的EGFR-TKI结合不上去，亲和力下降。此外，EGFR 20ins的突变亚型多达100余种，异质性非常庞大。第三，EGFR 20ins的空间结构跟EGFR野生型的结构高度相似，EGFR TKI对EGFR 20ins产生抑制的同时对EGFR野生型也产生很强的抑制，造成的毒性较大，所以开发高效低毒的靶向药物面临着巨大的挑战。

在EGFR ex20ins靶向药物研发的过程中，经历了四个阶段：

第一阶段是没有高度选择性的TKI药物时，使用传统药物进行优化，比如使用2倍常规剂量（160mg）的奥希替尼或联合胞外的EGFR单抗的方式提高有效率，但面临的挑战就是毒副作用太大。

第二阶段，开发专门抑制EGFR ex20ins的小分子TKI，比如波奇替尼、莫博赛替尼，早期的临床试验显示上述TKI药物有很好的疗效，对EGFR ex20ins也有更好的选择性，有效率大概是20%-30%，甚至达到40%-50%。但遗憾的是，这两款TKI在后续更大样本的研究中，其有效率并没有得到确认。

第三阶段，开发抗体类药物，代表药物是埃万妥单抗，同时靶向EGFR、MET的双特异性抗体，也是全球首个获批的治疗EGFR ex20ins的药物。早期的临床试验中显示单药有效率达到30%-40%，并没有比化疗更好，所以在后续的确认性临床试验中采用一线埃万妥单抗联合化疗的策略，PAPILLON试验结果，埃万妥单抗+化疗可显著延长携带EGFR ex20ins的晚期NSCLC的中位PFS（11.4个月 vs. 6.7个月；HR，0.40；95% CI，0.30~0.53；P<0.001）。该研究是整个EGFR ex20ins领域一线治疗中的重磅研究成果，期待未来OS的结果。

图1. PAPILLON试验的PFS

第四阶段，开发选择性更好、疗效更好、毒副作用更小的TKI药物，比如舒沃替尼、CLN081、伏美替尼等，在最近的研究数据显示上述TKI药物疗效非常惊艳，尤其是WU-KONG6试验结果显示，舒沃替尼单药≥二线治疗有效率达到了61%，PFS达到半年以上，也是国内获批的首款国产的EGFR ex20ins的靶向药物，用于治疗含铂化疗进展或不耐受的EGFR Exon20ins突变型晚期NSCLC成人患者。这款药物目前正在开展舒沃替尼单药对比含铂化疗一线治疗EGFR ex20ins的适应症，期待研究结果，早日拿下一线治疗的适应症。    
表1. WU-KONG6试验肿瘤缓解率

除此之外还需要关注已上市的三代EGFR-TKI伏美替尼，在治疗EGFR经典突变时，伏美替尼浓选择的不是最大耐受剂量，但安全性又很好，所以它具备通过两倍甚至可能三倍的加大剂量治疗EGFR ex20ins突变的机会。研究数据显示，伏美替尼通过两倍或者三倍的剂量在二线或在二线之后EGFR ex20ins，有效率可以达到40%到50%。在Ib期FAVOUR研究中取得了优秀的试验结果：伏美替尼一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC的ORR为78.6%，且3级及以上治疗相关不良事件发生较少。目前正在开展FURVENT(FURMO-004)研究：伏美替尼一线治疗EGFR Ex20ins突变NSCLC III期临床研究，期待III期研究进一步确认小样本的研究的数据，希望EGFR ex20ins最终迎来高效低毒的靶向药物。
                         
EGFR ex20ins一线治疗格局有望重塑
方文峰教授：实际上所有的靶向药物都遵循从后线往一线推进的过程。主要是基于伦理的考量。一个新药上市前首先在中后期的患者中摸索药物安全性和有效性，一般是在标准一线治疗之后、二线或者二线以后开始摸索，试验药物的疗效能否超越标准治疗。当看到标准治疗很少见又很难治，监管部门基于考虑临床未满足的需求，有可能会基于单臂研究结果获批药物上市。经典的就是埃万妥单抗以及莫博赛替尼，都是基于单臂的研究结果，二线获批单药适应症，但是单药获批之后，会通过确证性的临床试验来证明药物相对目前的标准治疗它会更好。莫博赛替和标准的一线含铂双药化疗对照相比PFS没有差别，结果以失败告终，但是埃万妥单抗采用的是和传统的化疗联合，PAPILLON试验结果，埃万妥单抗+化疗可显著延长携带EGFR ex20ins的晚期NSCLC的中位PFS（11.4个月 vs. 6.7个月；HR，0.40；95% CI，0.30~0.53；P<0.001）。一旦该适应症获批，埃万妥单抗联合化疗成为EGFR ex20ins一线治疗的新方案。未来单分子或小分子TKI再去挑战标准治疗，将不再选择含铂双药而是EGFR/MET双抗联合化疗，难度将加大。目前埃万妥单抗国内尚未上市，一线治疗的适应症更是未获批，所以在中国开发EGFR ex20ins，还有单药获批的机会，还有挑战含铂双药化疗的机会，但是窗口期越来越短，希望学术界和药企界可以抓住窗口期，尽快地将高效低毒的药物推进上市。

五大角度盘点2023肺癌领域重磅研究
方文峰教授：2023年是肺癌大年，今年有很多重磅的研究深刻地影响着临床实践。

早期肺癌术后靶向治疗方面，针对EGFR术后辅助治疗，ADAURA研究取得DFS的阳性结果。但由于晚期NSCLC本来就有三代EGFR-TKI的适应症，所以针对EGFR-TKI的使用场景一直存在很大的争论，EGFR-TKI放在术后使用还是在病人复发后使用。但是随着今年ADAURA研究5年生存率数据的公布，这个争议在逐渐降低。在II-IIIA期NSCLC患者中，奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为85%（95%CI：79%-89%）和73%（95%CI：66%-78%），奥希替尼可以降低II-IIIA期EGFR突变NSCLC的死亡风险为51%（HR=0.49，95.03%CI：0.33-0.73，P<0.001）。该阳性结果的出现，提供了强有力的证据，彻底地改变术后靶向治疗的理解，术后提前使用EGFR-TKI不仅带来复发的延迟，更可以转化深层次的获益，深远地影响着临床实践。

图2 ADAURA研究II-IIIA期患者OS曲线

此外ALINA研究结果显示，针对完全切除的IB至IIIA期ALK阳性NSCLC患者，与铂类化疗相比，术后使用阿来替尼将疾病复发或死亡的风险降低了76%（HR，0.24；95%CI，0.13-0.43；P<0.0001）。但仍需要考虑的是DFS的获益能否带来OS的获益，目前的数据还不太成熟，期待更长时间的随访。

围术期免疫治疗也是今年值得关注的一大热点。2023年之前，根据checkmate-816研究，首个证实免疫新辅助联合化疗能够为可切除非小细胞肺癌患者带来病理完全缓解显著获益。IMpower010研究显示术后免疫辅助治疗给患者带来延迟复发的获益。2023年肺癌的免疫治疗迎来了“夹心饼”的治疗模式，新辅助免疫+手术+辅助免疫，今年迎来了四个重磅的围术期免疫治疗的研究并且都取得主要研究终点EFS的阳性结果，分别是Neotorch研究、AEGEAN研究、KEYNOTE-671研究和CheckMate-77T研究。这些研究为围术期免疫治疗提供了新的方向和策略。

晚期EGFR突变的一线治疗方面，迎来了两项重磅研究，首先是FLAURA2试验结果显示，与奥希替尼单药治疗相比，一线奥希替尼联合培美曲塞和铂类药物化疗可显著延长无进展生存期，期待长期随访OS数据的进一步报告。此外III期MARIPOSA试验结果显示，与奥希替尼单药治疗相比，埃万妥单抗联合三代EGFR-TKI Lazertinib（拉泽替尼）一线治疗EGFR突变型NSCLC患者，显著改善了患者的PFS。众所周知，单药的奥希替尼已经是EGFR突变患者的一线标准治疗，当把新药往上去加或者说把后线的化疗往前移的时候，寻求的不仅仅是PFS的获益更希望能够转化成OS的获益。如果该联合方案能够带来OS的获益，会成为行业新标准，如果OS最终是阴性，也为肺癌的治疗增加了一个可选择的方案。
图3.MARIPOSA研究BICR评估PFS数据

晚期肺癌的后线治疗方面，涌现了很多新药。TROP2 ADC开展了III期TROPION-Lung01研究，旨在评估TROP2 ADC单药对比多西他赛治疗经治的局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示，与多西他赛组相比，TROP2 ADC带来中位PFS显著改善（4.4个月vs3.7个月，HR=0.75，95%Cl 0.62-0.91；P=0.004），OS尚未成熟，中期分析显示，非鳞癌 NSCLC 患者经 Dato-DXd 治疗后有更好的获益趋势（HR=0.77，95% Cl 0.59～1.01）。
图4. TROPION-Lung01研究PFS和OS

肺癌少见靶点领域，比如EGFR ex20ins靶点，同时靶向EGFR/MET的双特异性抗体埃万妥单抗联合化疗对比含铂双药化疗，可显著延长携带EGFR ex20ins的晚期NSCLC的中位PFS（11.4个月 vs. 6.7个月；HR，0.40；95%CI，0.30~0.53；P<0.001）。该研究为EGFR ex20ins一线治疗提供了新方案，可能影响着后续的临床实践。

此外RET靶点，塞普替尼开展了III期的LIBRETTO-431试验，对比塞普替尼单药挑战含铂双药化疗联合或不联合免疫治疗的疗效和安全性。在RET融合晚期NSCLC患者的一线治疗中，塞普替尼对比铂类化疗±免疫治疗显著提高了PFS（24.8个月 vs 11.2个月，P<0.001）。

图5. LIBRETTO-431研究PFS
这两个少见靶点的研究在今年ESMO大会汇报的当天也同时在新英格兰杂志同期发表，是少见靶点领域非常重磅的研究也是可能成为标准治疗的新方案，相信随着适应症的获批会影响临床实践。最后还值得关注的就是ADC药物在肺癌领域的发展，EGFR ADC、HER2 ADC、HER3 ADC、TROP2 ADC等都在肺癌中取得不错的疗效，期待新药随着后续大型研究的推进改变临床实践。


方文峰
中山大学附属肿瘤医院主任医师、教授、中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师
“国家高层次人才项目青年人才”
“广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”
“广东省杰出青年医学人才”
“广州市珠江科技新星”
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CSCO鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员

研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究
主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（6项）
代表论著：Cancer Cell、JCO、Lancet Oncology（2篇，2021，2018）、STTT、Molecular Cancer、Nature Communications、J Thorac Oncol、Clinical Cancer Research、JITC等
审核| 方文峰教授
编辑 | YJ


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