摘要
随着PARP抑制剂在晚期上皮性卵巢癌一线维持治疗的广泛应用，越来越多的铂敏感复发（PSR）卵巢癌（OC）患者既往接受过PARP抑制剂维持治疗。既往接受PARP抑制剂治疗的患者再次使用PARP抑制剂是否仍然有效？随机双盲、安慰剂对照的OReO/ENGOT Ov-38研究是第一项针对既往接受过1次PARP抑制剂维持治疗的PSROC患者，最近1次含铂化疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），再次使用奥拉帕利维持治疗的Ⅲ期临床研究。结果显示，无论BRCA突变状态如何，奥拉帕利再挑战相比于安慰剂可带来具有统计学显著性的无进展生存（PFS）获益。近日，相关结果发表在《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）杂志上，CCMTV小编特此编译，以飨读者。

研究亮点
1、OReO是第一项显示奥拉帕利再挑战维持治疗可为复发性卵巢癌患者带来PFS获益的研究；
2、与安慰剂相比，奥拉帕利再挑战的PFS获益具有统计学意义，并与BRCA突变状态无关；
3、部分OReO研究人群在1年后仍未出现疾病进展；
4、奥拉帕利再挑战维持治疗未观察到新的安全性信号；
5、进一步研究可能揭示那些临床获益最多的患者的可鉴别特征。
背景&方法
PARP抑制剂维持治疗是PSROC患者以及近期新诊断晚期OC患者，尤其是那些BRCA1和/或2突变或HRD阳性患者的标准治疗方法。然而，目前尚不清楚患者在复发时再次接受PARPi维持治疗是否会获益。
OReO/ENGOT-ov38是一项随机双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲb期试验。纳入复发性非黏液上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌和/或输卵管癌，以及浆液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤或过渡细胞肿瘤，或以其中一种亚型为主的混合组织学肿瘤患者。患者既往接受化疗的线数没有限制，但最近一次化疗必须包括至少4个周期铂类化疗。患者对铂类药物敏感，并且对最近的铂类化疗方案达到CR或PR。
随机化在最后一次铂类化疗后8周内进行，并根据最近一次化疗前使用贝伐珠单抗的情况（是 vs 否）和既往铂类化疗线数（≤3 vs ≥4）进行分层。患者按2：1随机接受奥拉帕利300mg BID或安慰剂治疗。主要终点为PFS，次要终点包括自随机化至首次后续治疗或死亡时间（TFST）、自随机化至第二次后续治疗或死亡时间（TSST）、总生存期（OS）、生活治疗和安全性等。
结果
2017年10月3日~2020年4月15日，112例患者入组BRCAm队列；2017年6月28日~2021年2月10日，108例患者入组non-BRCAm队列。尽管安慰剂组接受最近一次化疗达到完全缓解（CR）的患者比例高于奥拉帕利组患者，尤其是在BRCA突变队列中，但每个队列各治疗组的基线特征基本平衡。仅7%的BRCAm患者和14%的non-BRCAm患者在接受作为一线治疗一部分的PARPi维持治疗后首次复发。non-BRCAm队列中，奥拉帕利组40%的患者和安慰剂组44%的患者为HRD阳性。
图. 患者基线特征
PFS
BRCAm队列中，奥拉帕利组 vs 安慰剂组的中位PFS为4.3个月 vs 2.8个月（HR=0.57，P=0.0220），1年PFS率分别为19%和0%。
non-BRCAm队列中，两组的中位PFS为5.3个月 vs 2.8个月（HR=0.43，P=0.0023），1年PFS率分别为14%和0%。
图. BRCAm队列（A）和non-BRCAm队列（B）的PFS
HRD阳性non-BRCAm患者中，两组的中位PFS为5.3个月 vs 2.8个月（HR=0.52）；而HRD阴性non-BRCAm患者中，两组的中位PFS为5.4个月 vs 2.8个月（HR=0.49）。
至首次后续治疗或死亡时间（TFST）
BRCAm队列和non-BRCAm队列中，奥拉帕利组均较安慰剂组显著改善TFST。
BRCAm队列中，中位TFST为5.8个月 vs 5.1个月（HR=0.56，P=0.0117）；
non-BRCAm队列中，中位TFST为7.9个月 vs 4.3个月（HR=0.39，P=0.0011）。
图. BRCAm队列（A）和non-BRCAm队列（B）的至首次后续治疗或死亡时间（TFST）
至第二次后续治疗或死亡时间（TSST）
BRCAm队列中，中位TSST为13.1个月 vs 11.7个月（HR=0.70，P=0.1798）；
non-BRCAm队列中，中位TFST为15.4个月 vs 12.7个月（HR=0.56，P=0.1189）。
OS
BRCAm队列的OS数据成熟度为54%，中位OS分别为20.1个月 vs 20.9个月（HR=0.88，P=0.44）。non-BRCAm队列的OS尚未成熟。
安全性
在接受奥拉帕利再挑战治疗的患者中，最常报告的不良事件（AE）为疲劳/虚弱、恶心和贫血，大多为1~2级。
BRCAm队列中，奥拉帕利组1例患者发生治疗相关严重AE（1%，贫血和中性粒细胞减少）；non-BRCAm队列中，奥拉帕利组3例患者发生治疗相关严重AE（4%，贫血、中性粒细胞减少和体能状况恶化各1例），安慰剂组均为0。两组均未发生导致死亡的AE。
讨论&结论
OReO/ENGOT-ov38是第一项在PSROC患者中报告PARPi再挑战的随机、安慰剂对照临床研究。OReO研究达到主要终点，与安慰剂相比，在BRCAm和non-BRCAm两组患者中，奥拉帕利维持治疗再挑战可在统计学上显著改善PFS，尽管改善的幅度不大。
在PARPi初治的PSROC患者中，PARPi维持治疗对BRCAm患者的获益往往较non-BRCAm患者更多，然而，在OReO研究PARPi治疗后人群中，各生物标志物人群都观察到了类似的获益。虽然该研究的目的并不是对这些亚组进行比较，但这一观察结果还是耐人寻味的，值得在未来的临床试验中进一步研究。
此外，与其他复发阶段奥拉帕利维持治疗试验的患者相比，OReO研究的患者既往接受过更多线治疗，而且很少有患者在一线治疗中接受过PARPi治疗，这导致OReO研究两个队列中安慰剂组的中位PFS短于预期。在这一治疗选择少、预后差的患者群体中，奥拉帕利维持治疗再挑战对比安慰剂的PFS HR转化为中位PFS的适度改善，改善幅度为~2个月。然而，一部分OReO研究患者在1年后仍无进展。奥拉帕利维持治疗再挑战后，患者的PFS有统计学意义上的显著改善，但对患者的HRQoL或TSST并无不利影响。在BRCAm队列中未观察到不同治疗方案之间的OS差异，而在非BRCAm队列中，OS数据尚不成熟（21%）。
在PARPi初治的BRCAm PSROC患者中，3期SOLO2试验显示，奥拉帕利维持治疗组与安慰剂组相比，带来具有临床意义的OS延长。在类似的Study 19中，约有一半患者为BRCAm，也显示出奥拉帕利维持治疗对比安慰剂在OS方面具有明显优势。而在OReO研究BRCAm人群中，对既往接受过PARPi治疗的患者进行奥拉帕利维持治疗再挑战，奥拉帕利组对比安慰剂组的OS差异并不明显（HR=0.88，P=0.44）。这表明与PARPi初治患者相比，有一部分BRCAm患者在之前的PARPi治疗过程中病情恶化，可能已产生PARPi耐药性，因此在再挑战治疗中，PARPi维持治疗的活性有降低的趋势。然而在OReO研究BRCAm人群中，没有证据表明PARPi维持治疗再挑战会对OS产生不利影响。
安全性方面，奥拉帕利维持治疗再挑战的安全性符合预期，未见新发安全性信号，大多数AE为1~2级。选择既往耐受过PARPi维持治疗的患者可能是奥拉帕利维持治疗再挑战耐受性良好的原因之一。
结论
总之，OReO是第一项证明在多线经治卵巢癌患者中，与安慰剂相比，无论BRCAm状态如何，奥拉帕尼维持治疗再挑战都能显著改善PFS的研究。在BRCAm和non-BRCAm队列中，奥拉帕利组中都有一部分患者在1年后仍无进展。进一步的研究可能揭示哪些特征可识别临床获益最大的患者。

参考文献
REFERENCES
Pujade-Lauraine E, Selle F, Scambia G, et al. Maintenance olaparib rechallenge in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer previously treated with a PARP inhibitor (OReO/ENGOT-ov38): a phase IIIb trial. Ann Oncol. 2023 Dec;34(12):1152-1164.

编辑｜梅婕
审核｜叶静 责编｜赵德云
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