中国首个自主研发的促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA） 海曲泊帕于2021年获批上市并纳入医保。作为全新一代非肽类、口服、小分子TPO-RA，海曲泊帕能刺激残存造血干/祖细胞增殖，在标准免疫抑制治疗基础上为再生障碍性贫血（AA）患者带来多重临床获益，推动再障免疫抑制治疗进入三药时代。
再生障碍性贫血（AA，简称“再障”）是一组由多种病因所致的骨髓造血功能衰竭性综合征，以骨髓造血细胞增生减低和外周血全血细胞减少为特征，临床以贫血、出血和感染为主要表现，严重危害患者身体健康，严重者可危及生命。我国再障的年发病率为0.74/10万，可发生于各年龄组，高发年龄分别为15～25岁的青壮年和65～69岁的老年人。

再生障碍性贫血存在异质性，临床管理难度较大。近年来随着医疗技术水平的提升以及创新药物的逐步应用，我国再障领域的临床和基础研究都取得了较大进展，但同时仍存在诸多未满足的诊疗需求。

本期《圆桌访谈》邀请到中国医学科学院血液病医院的张凤奎教授，北京协和医院的韩冰教授，北京大学人民医院的贾晋松教授以及江苏省人民医院的何广胜教授四位在再障领域深耕多年的资深专家，聚焦前沿进展，从不同角度切入，围绕我国再障疾病现状和临床需求、免疫抑制治疗策略优化、再障诊疗规范化和个体化发展等话题，开展了一场既有广度又有深度的“巅峰对话”。


▲节目正片

主持嘉宾：
葛美丽教授  中国医学科学院血液病医院
（中国医学科学院血液学研究所）

讨论嘉宾：
张凤奎教授  中国医学科学院血液病医院
（中国医学科学院血液学研究所）
韩    冰教授  北京协和医院  
贾晋松教授  北京大学人民医院  
何广胜教授  江苏省人民医院 

内容概要：
01 【行远自迩】AA疾病领域现状
02 【指南领航】AA规范化管理策略
03 【百舸争流】AA治疗格局突破
04 【风行万里】聚焦AA前沿进展

01

【行远自迩】AA疾病领域现状
葛美丽教授

再生障碍性贫血作为一类骨髓造血衰竭综合征，严重情况下可危及患者生命。张凤奎教授，能否请您分享一下目前我国再障疾病现状？这类患者的生存情况如何？

张凤奎教授

再生障碍性贫血（AA）是一组由多种病因所致的骨髓造血衰竭综合征，以骨髓造血细胞增生减低和外周两系或三系（全血）血细胞减少为特征。再障根据造血衰竭的严重程度可分为非重型再障（NSAA）和重型再障（SAA）。SAA多数起病急骤，病情进展迅速，若得不到及时有效治疗，常常危及患者生命。NSAA虽然严重程度不如SAA，但也是一个比较复杂的疾病，病程和治疗时间较长，极大影响患者的生存质量。
我国是再障大国，其发病率是欧美国家的2-3倍。尽管现有治疗手段较多，但从整体来看疗效还不够理想，SAA治疗的有效率为70%-80%，NSAA患者的血细胞水平也很难完全恢复正常。因此目前再障的诊断和治疗方式还有很大的提升空间。

葛美丽教授

再障发病机制复杂，目前认为是由造血干祖细胞、造血微环境、免疫因素三种因素互相作用，最终导致骨髓造血衰竭引起全血细胞减少。韩冰教授，请您结合临床经验，谈谈再障的诊疗还面临哪些挑战和困境？

韩冰教授

无论是SAA还是NSAA，目前都存在着一定的治疗瓶颈。对于SAA，若年龄≤40岁且有HLA相合同胞供者，则一线治疗应首选造血干细胞移植。然而部分患者由于各种原因无法进行移植，同时移植自身也存在一定风险。对于没有移植条件的患者可以采用环孢素联合ATG的免疫抑制治疗，有效率可达70%左右，但仍有部分患者治疗无效或出现晚期的克隆演变和复发。对于NSAA，目前认为输血依赖型非重型再障（TD-NSAA）的治疗原则和SAA一致，非输血依赖型（NTD-NSAA）则主要采用环孢素治疗，但是两者同样存在着疗效不佳、疾病复发、治疗风险高等局限。因此，现有的治疗手段对于各种类型的再障都存在着一定的治疗瓶颈，部分患者会出现耐药的情况，或是因血液学反应不及时，出现各种感染和出血并发症，危及患者的健康和生命。

02

【指南领航】AA规范化管理策略
葛美丽教授

为了进一步加强我国再障规范化管理，2022年中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组牵头组织我国血液学专家，结合再障最新诊治进展及我国国情对2017年版专家共识进行更新，发表了再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南，可以请张凤奎教授为我们介绍一下新版指南的更新要点吗？

张凤奎教授

新版再生障碍性贫血诊疗指南两个重要的核心，一是强调诊断的准确性和及时性，另一点是强调要尽早并规范地进行治疗干预。在诊断方面，我们应根据指南标准进行规范的诊断，并与先天性全血细胞减少、其他获得性或继发全血细胞减少症鉴别，使患者尽早得到准确的诊断。在治疗方面，指南根据现有的循证医学证据，对不同类型再障患者应选择何种适宜的治疗方法提出建议和推荐。遵循指南，规范临床医生的诊疗行为，能够为患者提供更具及时性、合理性、科学性的诊疗服务，使其获得更好的疗效，改善预后和生活质量。

葛美丽教授

贾晋松教授，随着对再障发病机制的认识不断加深和诊疗手段的多样化，再障诊疗观念也逐步转变。您作为该领域的深耕者，能否分享一下当前的治疗策略以及您的诊疗心得与体会？

贾晋松教授

2022年指南明确了SAA及TD-NSAA的标准疗法：≤40岁且有相合同胞供者的患者，首选造血干细胞移植；无相合同胞供者和年龄>40岁的患者首选ATG与环孢素联合TPO-RA的强化免疫抑制治疗方案。但若是存在多项IST预后不良因素，如端粒显著缩短、不良基因突变（ASXL1、TP53），或是患者病情非常严重，如极重型再障、中性粒细胞绝对值为0等情况，则建议尽早进行异基因造血干细胞移植。

然而，我国的临床实际治疗现状与指南推荐仍存在较大差距。规范化应用有循证医学证据的治疗药物，做出恰当的治疗决策，让适合强化免疫抑制治疗的患者得到及时而有效的干预，对改善患者预后具有重要意义。

葛美丽教授

多数的再障患者病程较长，药物治疗的患者需要接受长期维持治疗和随访管理。何广胜教授，请您介绍一下再障的长期随访策略？

何广胜教授

接受联合TPO-RA的强化免疫抑制治疗的患者应定期随访，具体包括以下几个方面：
一、造血功能恢复的情况。主要包括血常规检测，尤其要关注中性粒细胞绝对值和网织红细胞计数的情况；骨髓检查，评估骨髓增生程度、骨髓纤维化的情况是否发生，特别在使用TPO-RA过程中较为关注。目前已有资料表明，加用TPO-RA不会增加骨髓纤维化的发生，但是还需要更多的病例和更长时间的随访来验证。

二、免疫指标。免疫指标不仅涉及到疾病的发病机制，也涉及到疾病的恢复状态。应当定期随访复查T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞甚至树突状细胞的各亚群数量及功能状态。这些免疫指标与疾病的恢复、治疗期间的病情反复或复发可能具有一定的关联性。

三、感染的发生情况。因为再生障碍性贫血需要长程使用免疫抑制剂，在这个过程中，细菌、真菌、病毒的侵袭可能会引发患者的各类感染性并发症，甚至对造血产生一定影响，进行持续的关注。

四、克隆演变的情况。在再障的强化免疫抑制治疗随访过程中，需要特别关注克隆演变的风险，通过荧光原位杂交（fish）技术进行相应的特定染色体分析，关注PNH克隆、髓系肿瘤基因二代测序、端粒长度等等。

五、长期治疗造成的脏器损害。我们不仅要关注整体疗效情况，还要注意药物不良反应和患者最终回归社会的状态。

建议随访观察节点为用药后第一年每3个月一次，第二年到第三年每6个月一次，第三年后一年随访一次。最理想的情况是患者经过三到五年的时间最终能完成药物减停，维持血象稳定在较好的水平，甚至完全恢复。

03

【百舸争流】AA治疗格局突破
葛美丽教授

贾晋松教授，目前对于再障的治疗主要还是造血干细胞移植和药物治疗，移植是彻底治愈再障的有效方法，但也存在一定局限。那么究竟应该选择移植还是药物治疗，临床管理过程中是如何考量的呢？

贾晋松教授

造血干细胞移植可以快速重建再障患者造血，是目前疗效最好、治疗最彻底的方法，但也存在一定局限，例如移植同胞供者难寻，移植相关的并发症甚至死亡风险，年轻患者移植后的生育问题等等。目前，SAA/TD-NSAA患者如果按照年龄分层满足移植条件并有合适的供者，建议接受异基因造血干细胞移植。另外半相合移植和其他替代供者移植的可行性研究也在如火如荼地开展，但还需要积累更多经验。
随着新一代TPO-RA的上市和逐步应用，其与IST联合使用的临床疗效得到充分验证，无法满足移植条件的SAA或TD-NSAA患者已从两药时代进入了三药时代。

葛美丽教授

今年ASH大会上，再障领域研究成果斐然，发表了多篇研究摘要。张凤奎教授，能否请您结合此次ASH大会的最新研究谈谈再障药物治疗策略和进展？

张凤奎教授

关于再生障碍性贫血药物治疗，正如贾晋松教授所言，已经从过去的标准两药方案进入到标准的三药方案时代。随着新一代TPO-RA的问世，2022年RACE研究结果的公布强有力地证明了在ATG/ALG联合环孢素的基础上加入TPO-RA共同组成三药方案，可以显著提高血液学反应的速度和强度，总体反应率也明显提升，使得再障的药物治疗获得了极大进展。同时，我们仍不断尝试在各种类型的再障患者中优化免疫抑制治疗，并在今年ASH大会上发表了多项研究成果。我国血液学者对再障药物治疗策略坚持探索，以期进一步改善临床疗效，造福患者。

葛美丽教授

TPO-RA是过去30年来再障免疫抑制治疗的重大突破，改变了再障治疗格局。张凤奎教授、何广胜教授和韩冰教授在此次ASH大会中都有最新研究成果公布，那么能否请三位教授就各自的研究成果，以及近年来的其他临床新进展，谈谈新一代TPO-RA为再障患者带来的获益？

张凤奎教授

新一代口服小分子非肽类TPO-RA 包括海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等，其中海曲泊帕由我国自主研发，经过改构优化，疗效和安全性得到了进一步提升，不良反应比艾曲泊帕更轻，能够更好地被再障患者所接受。此次我们在ASH会议中发表的一项研究证实，在标准 IST 基础上加用海曲泊帕或艾曲泊帕治疗SAA都可获得更深、更快的血液学缓解，疗效无显著差异。而在安全性方面，海曲泊帕的肝脏安全性优于艾曲泊帕，艾曲泊帕组患者在3个月和6个月时的间接胆红素水平显著升高（P <0.001），海曲泊帕组未见显著升高。

何广胜教授

海曲泊帕是我国拥有完全自主知识产权的原研TPO-RA，在艾曲泊帕的结构上优化升级，更高效低毒。此外，TD-NSAA虽然归为NSAA的范畴，但实际上也已出现了造血衰竭的端倪，2022年指南建议TD-NSAA的治疗原则与SAA一致。

基于上述原因，我们在TD-NSAA患者中尝试海曲泊帕与CsA的联合使用，开展了一项前瞻性研究。治疗24周时，海曲泊帕联合CsA组的总反应率（ORR）为74%，CsA单药组为16%（P<0.001）。治疗48周时，两组的完全反应率（CRR）分别为23%和2%（P=0.029）。另外，CsA单药组有1/3患者在不到两年的时间内转化为SAA，联合组仅为8%（P=0.018）。研究结果提示我们海曲泊帕与CsA的联合使用既提高疗效，又降低TD-NSAA向SAA转化的风险，改善患者预后。

韩冰教授

我们团队的研究人群主要为新诊断TD-NSAA患者，同样探讨了海曲泊帕联合CsA治疗的疗效和安全性。结果显示，在3个月、6个月和随访结束时，海曲泊帕联合CsA的治疗有效率均优于CsA单药治疗，ORR分别为57.1% vs 16.7%（P=0.001）、68.2% vs 30.0%（P=0.006）和90.9% vs 46.6%（P<0.001）。同时，加用海曲泊帕可以减少患者的复发，而不良反应未有明显增加。研究结果表明海曲泊帕联合CsA可改善TD-NSAA患者的血液学反应，复发率更低，且耐受性良好。

04

【风行万里】聚焦AA前沿进展
葛美丽教授

创新是引领发展的第一动力，基础科研成果有望成为未来探索再障新治疗的潜在思路。贾晋松教授，能否请您介绍一下当前对于再障发病机制和新靶点的探索和进展？

贾晋松教授

在今年ASH大会中，中国医学科学院血液病医院所郑以州团队发表的一项研究探讨了间充质干细胞（MSC）衍生的外泌体（Exos）与再障患者T细胞之间的相互作用，验证其能否起到部分替代MSC的免疫调节作用。Exos能否成为一个新的潜在靶点，未来在再障的治疗中发挥作用，还需要进一步去探索。

此外，天津医科大学总医院付蓉团队在今年EHA大会上也揭露了两项再障机制研究：①骨髓源性巨噬细胞LAG-3与SAA的免疫发病机制相关，可能作为负性免疫调节分子通过抑制功能亢进的免疫细胞，维持免疫稳态，发挥对再障患者的挽救治疗作用。②在再障患者体内、体外细胞实验及小鼠模型中，均证实IRF-1对NK细胞活性具有重要影响，可抑制NK细胞正向免疫调节功能。因此，有效识别并调节再障患者体内NK细胞IRF-1的水平及作用，有望成为再障治疗的潜在思路。

葛美丽教授

对血液疾病疗效或预后相关的预测评估系统探索是当前的研究热点之一，何广胜教授，请您分享一下该领域的研究进展，并谈谈这类预测系统或生物标志物在再障临床管理中能够起到哪些重要作用？

何广胜教授

在再障的治疗过程中，我们主要关注疗效的预测和远期并发症的预测这两个方面。由于再障自身的疾病特性，其存在向克隆性疾病甚至向髓系肿瘤转化的风险，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。随着新兴的人工智能技术的出现，如果能够将人工智能技术和患者的血液学指标、细胞遗传学信息、基因检测信息等数据进行整合，探索建立一种有效的预测模型，将助力临床医生早期判断再障患者克隆演变或向髓系肿瘤转化的风险，采取更严密监控手段甚至提前干预，对再障患者的预后具有重要意义。

葛美丽教授

随着当前再障患者治疗需求不断多元化，想请张凤奎教授结合自己的临床经验，谈谈如何进一步推动我国再障诊疗领域的精准化、个体化、综合化？

张凤奎教授

再障的诊断有两个难点，其一是和先天性造血衰竭的鉴别，另外是和获得性骨髓造血衰竭中的骨髓增生异常综合征（MDS），特别是低增生性MDS进行鉴别。正如何广胜教授所言，国外专家已经把人工智能技术应用于获得性再障和先天造血衰竭的鉴别。那么人工智能是否能够鉴别再生障碍性贫血和低增生性MDS，这是未来我们需要探索的方向。

治疗方面，首先应当按照指南推荐加强我国临床治疗的规范性。但是指南只明确整体治疗策略和重要方向，在临床实践中还要提倡治疗的精准化、个体化，其中涉及到对患者疗效的预测。前两年我院赵馨教授也做了相关工作，设计了一个SAA患者接受免疫抑制治疗的疗效预测评价系统，为临床医生的治疗选择提供重要的参考依据。相信随着我国医疗技术的发展和科研创新能力的提升，未来一定能够取得更多突破，为我国再障患者带来福音。

明确诊断，规范治疗，
     再生障碍性贫血进入三药时代     
本期访谈邀请了再障领域的权威专家结合自身临床经验，对中国再障患者诊疗现状与挑战、新版指南的更新要点、患者长期管理策略、移植和药物治疗的前沿进展、再障未来的探索方向等内容进行了详细阐述及深入探讨，体现出我国再障诊疗水平已与国际接轨。

在今年ASH大会上，中国学者的众多研究成果亮相国际舞台，展现中国学术风范。我国自主研发的TPO-RA类新药海曲泊帕也取得了令人鼓舞的成绩，再次确证一线加用海曲泊帕的强化免疫抑制治疗可安全有效地使SAA/TD-NSAA患者更多、更快、更好地获得血液学反应。再障免疫抑制治疗已经进入标准三药方案时代。治疗策略的优化升级将助力更多再障患者实现长期管理目标，改善生存及预后。

专家简介



张凤奎 教授
博士 主任医师
教授 博士生导师 
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）贫血诊疗中心主任
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）国家新药临床试验机构主任
研究方向：造血系统红细胞疾病临床及实验研究
率先系统报告我国大颗粒淋巴细胞白血病、先天性红细胞生成异常性贫血、再障造血细胞遗传不稳定性、一线应用ATG联合CsA及大剂量环磷酰胺治疗再障等
《中华血液学杂志》副总编和多个血液专业杂志编委
主持和参与多项课题研究，发表论文九十余篇
曾多次被评为先进工作者、优秀共产党员、医科院优秀教师和天津市“五一劳动奖章”

韩冰 教授
博士 北京协和医院血液内科主任医师
教授 博士生导师 北京协和医院血液科红细胞疾病组
组长 
国际IPIG工作组核心成员
中华医学会血液学分会 红细胞疾病组 副主任委员
中华医学会血液学分会  罕见病学组 PNH组长
中华医学会老年医学会血液学分会第二届委员会
红细胞疾病学术工作委员会 副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会 副组长
中国女医师协会MDS疾病组 副组长
北京癌症防治学会红细胞专委会 副主任委员
白求恩精神研究会检验医学分会细胞形态学专业
委员会 副主任委员
中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断 副主任委员
中华医学会老年血液分会 常委
世界中医药联盟 常务理事
北京罕见病学会 委员


贾晋松 教授
主任医师 教授 
北京大学人民医院 北京大学血液病研究所
国家血液系统疾病临床医学研究中心
中国医促会老年医学分会常委
中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组委员
中国老年医学学会血液学分会委员、红细胞疾病学术工作委员会 委员
中国病理生理学会实验血液学专委会委员
国家卫健委全国卫生专业技术资格考试题库建设专家
北京市癌症防治学会红细胞疾病专委会委员
北京市职业病诊断鉴定专家库专家
BMC Cancer 、中国实用内科杂志特约审稿人
现主要从事再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、白血病等血液疾病的治疗。承担多项国内外临床实验的研究工作。先后在国内外刊物上发表论文数十篇。并获中华医学科技奖等多项省部级奖励


何广胜  教授
江苏省人民医院 南京医科大学第一附属医院
血液科副主任 造血功能衰竭症首席专家
江苏省研究型医院学会贫血分会主任委员
江苏省预防医学会血液病预防与控制专业委员会主任委员
Front Immunol编审, Cell Transplatation, Ann Hematol,  Hematol审稿专家
《中国实用内科杂志》常务编委
国家卫健委本科生“规划教材-内科学”编委
中华医学奖二等奖
苏州大学“陈金荣生命科学英才奖”
百度学术统计（2017年底） 被引用3568次，H指数26，G指数55


葛美丽 教授
医学博士 副主任医师 硕士研究生导师
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） 贫血诊疗中心
致力于骨髓衰竭性疾病的基础与临床研究
美国国立卫生研究院访问学者
天津市整合医学学会干细胞与转化医学专业委员会
常委
天津市医疗健康学会血液病防治专业委员会 常委
中国民族医药学会血液病分会 理事
中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专业委员会 委员
中华中医药学会血液病分会第三届委员会 青年委员
承担多项国家级、省部级及院校级课题
发表SCI论文70余篇，以第一作者/通讯作者在Blood、Haematologica等发表SCI论文16篇


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