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      中轴型脊柱关节炎（axSpA）是一类主要累及脊柱、骶髂关节等为特征的慢性炎症性、自身免疫性疾病，因其影像学的表现可分为放射学阴性axSpA（nr-axSpA，即无明确放射学骶髂炎axSpA）和强直性脊柱炎（AS）1。nr-axSpA被认为是一种早期的axSpA，可发展为AS，特别是在具有某些影像学进展预测因素。（C反应蛋白水平升高等）的患者中2。2023年10月27日国家药品监督管理局（NMPA）公布消息3，乌帕替尼成功获批用于治疗nr-axSpA成人患者，而其重要依据是3期 SELECT-AXIS 2研究。本期小编将通过解读该研究的一系列成果4-6，带大家了解乌帕替尼治疗nr-axSpA患者14周的疗效，以及乌帕替尼在当中是如何发挥作用的。


背景/目的

      乌帕替尼（UPA）是一种口服JAK抑制剂，研究已证实UPA可有效治疗生物制剂未治(bDMARD-naive)的强直性脊柱炎(AS)患者。SELECT-AXIS 2研究旨在评估乌帕替尼 15 mg 在放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）人群中的疗效和安全性，包括bDMARD未治或应答不足的患者。

研究方法

      SELECT-AXIS 2 nr-axSpA是一项多中心，随机化，双盲，安慰剂对照的III期试验，共纳入314名nr-axSpA患者1:1随机分组接受52周安慰剂或UPA 15mg QD治疗，第52周后，安慰剂组转为UPA 15mg QD治疗至104周。主要临床终点为第14周ASAS40应答率。

      选取来自SELECT-AXIS 2计划的患者亚组以及可用的生物标志物样本进行分析(nr-axSpA：PBO[n=82]和UPA[n=82]；bDMARD-IR AS: PBO[n=111]和UPA[n=112])。此外，该分析中还纳入24名年龄和性别相匹配的健康志愿者（HV）的样本作为对照。

      使用邻位延伸分析技术分析1463种特殊蛋白质生物标志物（pBMs）的表达水平。使用差异倍数(Log2FC）表示患者 vs 健康志愿者之间的pBMs水平差异及其从基线到治疗后的变化。使用皮尔逊相关系数分析pBMs的变化与C反应蛋白的强直性脊柱炎活动指数(ASDAS-CRP)之间的关系。

 SELECT AXIS 2：nr-axSpA研究设计4


ASAS40， ASAS应答标准改善≥40%；bDMARDs，生物制剂类改善病情抗风湿药；IR，应答不佳；NSAIDs，非甾体抗炎药；QD，每日1次；PBO，安慰剂；UPA，乌帕替尼


研究结果

1
基线患者特征4


· §背痛是根据以下问题在数字评定量表（0-10）上定义的：“您在上周的任何时间经历的背痛程度是多少？"
· ¶在安慰剂组的155名参与者和乌帕替尼组的154名参与者中进行了评估。
· ††安慰剂组的125 名参与者和乌帕替尼组的125名参与者进行了评估，基线时 MASES ＞0。‡‡安慰剂组的148名参与者和乌帕替尼组的142名参与者评估了骶髂关节评分;安慰剂组的147名受试者和乌帕替尼组的139名受试者评估了脊柱评分;研究药物首次给药后最多3天的可用基线MRI数据;使用 SPARCC 6-discovertebral unit方法对脊柱进行MRI评分


      至第14周，UPA治疗组ASAS(ASAS20/40) 和BASDAI50应答率显著高于安慰剂组。

2
第14周，UPA治疗组
临床应答率优于安慰剂组4


ASAS20=脊柱关节炎国际学会评估≥20%应答率。ASAS40=脊柱关节炎国际学会评估≥40%应答率。ASAS PR=脊柱关节炎国际学会部分缓解的评估。BASDAI50=巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数较基线至少改善50%。


      与安慰剂组相比，UPA治疗组在第14周实现疼痛，炎症指标和疾病活动度的显著改善。

3
第14周UPA治疗显著改善患者
相关临床症状和指征4


ASDAS （CRP）=强直性脊柱炎疾病活动评分（C反应蛋白）BASFI=巴斯强直性脊柱炎功能指数。BASMI=巴斯强直性脊柱炎计量指数。MASES=马斯特里赫特强直性脊柱炎附着点炎评分。MMRM=重复测量的混合效应模型。SPARCC=加拿大脊柱关节炎研究联盟。*标称 p=0·021


      第14周UPA治疗组患者实现显著患者报告生活质量改善和工作效率提升。

4
UPA治疗至第14周显著改善
患者生活质量和工作效率5


a包含目前受雇的患者。*p≤0.05，** p≤0.01，*** p≤0.001。PBO 安慰剂、ULN 正常上限、UPA 乌帕替尼、WPAI 工作效率和活动障碍、 ASAS HI 脊柱关节炎国际学会健康指数评估、ASQoL 强直性脊柱炎生活质量、MCID 最小临床重要差异、SF-36 36 项简表健康调查


      与健康志愿者相比，nr-axSpA(n=174) 和bDMARD-IR AS患者(n=178)的1463种pBMs中有231个具有表达差异。在231个pBMs中，仅有24个pBMs在bDMARD-IR AS和nr-axSpA患者之间有显著差异。

5
基线时nr-axSpA和bDMARD-IR患者与
健康志愿者的蛋白质生物标志物谱6


FDR，错误发现率；HV，健康志愿者；Log2 FC，与基线相比的差异倍数；-LogFDR， -Log10（FDR调整后的P值）
显著性阈值：FDR（调整后P值）≤0.05和 |Log2 FC|≥0.15


      差异pBMs的通路富集分析指出，两组患者均存在适应性和先天免疫系统失调、内皮活化增加以及结缔组织损伤，并且bDMARD-IR AS组更为明显。

6
nr-axSpA和bDMARD-IR患者
与健康志愿者在
潜在预测功能通路方面的异同6


*根据富集意义 (-LogFDR) 选择下游功能途径最富集的50种蛋白生物标志物


UPA治疗导致两个患者组在第2周和第14周时pBM发生广泛调节，其中bDMARD-IR AS 患者的效果比 nr-axSpA 患者的效果更大。
nr-axSpA和bDMARD-IR AS患者中分别有49种（4种阴性pBMs和45种阳性pBMs）和178种（130种阴性pBMs和48种阳性pBMs）pBMs与基线ASDAS-CRP相关。

7
UPA治疗与ASDAS-CRP
相关生物标志物的相关性6



· UPA，乌帕替尼；PBO，安慰剂；FDR，错误发现率；Log2 FC，与基线相比的差异倍数；-LogFDR， -Log10（FDR调整后的P值）；显著性阈值：FDR（调整后P值）≤0.05和 |Log2 FC|≥0.15
· a基线时与ASDAS-CRP相关的62种蛋白质生物标志物 FDR（调整后P值）≤0.01


结论

★UPA治疗可实现有效减轻nr-axSpA患者的症状和体征，快速改善生活质量和工作效率且优于安慰剂。

★nr-axSpA和bDMARD-IR AS患者具有相同的致病途径，在后者中观察到更明显的免疫失调。

★UPA治疗抑制了nr-axSpA和bDMARD-IR AS患者基线时与疾病活动度相关的多种潜在致病途径。


       2023年10月27日，NMPA官网发布，艾伯维瑞福®（乌帕替尼缓释片）获批两项风湿疾病新适应症，分别是适用于对非甾体抗炎药（NSAID）应答不佳且存在客观炎症征象的成人活动性nr-axSpA以及对一种或多种 TNF 抑制剂应答不佳或不耐受的成人活动性AS3,7。就nr-axSpA来说，乌帕替尼为我国患者提供了一种全新的治疗选择，帮助患者更好地控制其症状或疾病进展。
参考文献：
1. 全国卫生产业企业管理协会风湿病与分子免疫分会. 中轴型脊柱关节炎身体功能和健康生活质量综合评估的中国专家共识[J].中华医学杂志, 2022,102(35) : 2755-2762.
2. Navarro-Compán V, et al. Ann Rheum Dis. 2021 Dec;80(12):1511-1521.
3. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20231027160158106.html?type=pc&m=
4. Deodhar A, et al. Lancet. 2022 Jul 30;400(10349)369-379.
5. Kiltz U, et al. Rheumatol Ther. 2023 Aug;10(4)887-899.
6. Sornasse T, et al. Presented at 2023 EULAR meeting. Abstract Number POS1111
7. 乌帕替尼缓释片说明书

本材料仅供中国大陆境内的医疗卫生专业人员作为学术参考，而非针对一般公众，亦非广告用途。医疗卫生专业人员在做出任何与治疗有关的决定时，应根据患者的具体情况，参照药监局核准的药品说明书。如果您不是卫生医疗专业人士，请勿阅读和/或传播本材料。
审批编号：CN-RNQR-230192
  有效期至2024年12月26日

END
主编：龚丽