2023年12月9日-12日，全球血液学领域最受瞩目的国际学术盛会之一—ASH年会在美国圣迭戈召开。在为期4天的会议中，血液学领域前沿研究、治疗方案和患者管理策略等悉数亮相，其中不乏来自中国专家学者的学术成果。全世界的专家学者在ASH年会上共飨血液学领域盛宴。
在血液系统疾病治疗策略中，造血干细胞移植是有效，甚至是一些疾病的唯一治愈方法，却也并非一劳永逸。这种治疗方案存在一些并发症的风险，其中常见的就是出血1。今天我们邀请到了广州市第一人民医院的陈小卫教授、四川大学华西医院的季杰教授和中南大学湘雅二医院的邓明扬教授，一同就造血干细胞移植后出血并发症的诊疗和管理这一话题进行深入探讨，分享领域前沿新知。
▲节目正片
直面临床困难：造血干细胞移植后出血并发症的危害和诊断
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造血干细胞移植是治疗血液系统肿瘤和许多血液病的重要手段，但是，这一疗法也会出现一些并发症，比如出血，对临床医护和患者而言是一个考验。请问陈小卫教授，您如何看待造血干细胞移植后出血？
陈小卫教授
出血是造血干细胞移植后常见的并发症，超过1/3的患者至少发生过1次出血事件。因此，出血与感染、移植物抗宿主病（GVHD）一样都需要密切关注。大多数病人会出现轻度出血，如皮肤黏膜、牙龈或鼻腔的少量出血；部分患者会出现肺脏、消化道或者中枢神经系统出血，也就是颅内出血，这就可能导致致命性的后果，是临床重点关注并需要及时处理的问题。移植后出血与感染、GVHD密切相关，是不良预后因素之一。因此，对移植后出血我们需要格外关注。
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由此可见，临床上对于移植后出血非常重视。请问季杰教授，哪些原因会导致造血干细胞移植后出血呢？
季杰教授
移植以后出血的原因很多，血小板、凝血因子及血管内皮任意一项或多项异常都可能导致临床上的出血表现。其中，移植后出血的最主要原因之一就是血小板减少，这主要与骨髓产血小板巨核细胞减少以及血小板破坏增多有关。引起血小板破坏增加的原因也很多，一些移植以后的并发症，包括移植相关的血栓性微血管病以及患者体内存在的HLA抗体，都可以增加血小板破坏性。另外，巨细胞病毒的感染、抑制骨髓功能的药物也会引起血小板减少。近年来，也有免疫及骨髓微环境异常引起移植后血小板减少的说法。
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感谢季教授，刚才提到血小板减少是移植后出血的最主要原因之一，请问邓明扬教授，移植后血小板减少一般出现在什么时候呢？
邓明扬教授
正常情况下，移植后1个月内巨核系达到重建，即血小板计数大于 20×109/L 且连续7d脱离血小板输注。
①如在移植后60d，血小板计数低于50×109/L 而粒系及红系重建良好，定义为血小板重建不良；
②如因感染、GVHD、血栓性微血管病等因素，血小板重建后血小板计数再次降至50×109/L 以下且持续7 d及以上，称为继发性血小板减少；
③如在移植后60 d血小板计数低于30×109/L，重组人血小板生成素（rhTPO）、TPO 受体激动剂及其他常规措施（糖皮质激素、丙种球蛋白等）治疗1个月无效，这部分患者为难治性血小板减少。
共谈诊断经验：造血干细胞移植后出血并发症的管理经验
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2021年，我国首次发布了《造血干细胞移植后出血并发症管理中国专家共识》，其中提到不同部位出血的后果有轻重之分，因此对移植后患者的重要出血部位的诊断很重要，那么邓明扬教授，您在遇到此类问题时是如何处理的？能否分享一下您在这方面的一些经验？
邓明扬教授
刚刚已经谈到移植以后碰到的出血问题是以皮肤黏膜出血为主。但是也会碰到严重的出血，包括消化道出血、颅内出血、弥漫性肺泡出血和出血性膀胱炎等。
消化道出血：首先根据患者的临床表现判断出血部位、速度及出血量。比如，患者出现呕血和黑便提示上消化道出血，如出现鲜血便并常伴有腹痛通常是下消化道出血所致。需要结合实验室检查包括血红蛋白水平、红细胞压积、血小板计数、凝血指标、血尿素氮、粪便隐血等异常。同时，内镜检查也有助于发现消化道病变，确定其部位和性质。
颅内出血：出血部位、出血量或出血速度不同，临床表现有差别。比如，患者突发血管破裂，发生大出血，则颅内高压表现就会非常明显，表现为头痛、喷射性呕吐、言语不清、肢体活动障碍等。还有一些缓慢渗血的患者，患者可能表现为间歇性意识丧失，需特别关注。临床上需要做影像学检查包括颅脑 CT 及磁共振来帮助判断。
弥漫性肺泡出血：大多起病突然、进展迅速。患者表现为急进性的呼吸困难、咳嗽、咯血及低氧血症，甚至呼吸衰竭。病理学表现为弥漫的肺泡损伤及肺泡出血。如果怀疑是弥漫性肺泡出血，需要再看血常规、凝血指标、肝肾功能电解质等指标，还需监测血气、胸部CT来确诊。
出血性膀胱炎：多见迟发性出血性膀胱炎。出血性膀胱炎主要与移植后患者免疫功能低下而发生病毒感染相关。需联合实验室检查、病毒学检查、膀胱超声及MRI。大部分患者通过免疫抑制剂减量、对症治疗，可以得到缓解。也有少部分病人需要神经内外科合作进行干预。
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谢谢邓教授的分享。对造血干细胞移植后出血的治疗，特别是血小板减少的治疗方面，季教授，您认为需要如何干预？
季杰教授
对于造血干细胞移植后的出血治疗首先需要找到血小板减少的原因。
①如果是由于造血干细胞输注量不足，需要尽可能回输足量造血干细胞。如果患者具有抗供者特异性抗体，建议更换供者或清除抗体。
②如果是由于感染、GVHD等问题，需要积极抗感染、控制GVHD等相关并发症，慎用或停用相关抗凝、骨髓抑制及影响血小板生成与功能的药物。
③移植后血小板减少患者常用的治疗方案包括：输注单采血小板、重组人血小板生成素（rhTPO）和TPO受体激动剂，如上述治疗方案效果不佳者，可予小剂量地西他滨。
共话治疗方案：针对移植后血小板减少的治疗选择
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对于移植后血小板减少，血小板输注是临床常用的治疗手段，请问陈小卫教授，在临床上的使用现状如何？
陈小卫教授
多数血液肿瘤患者在接受allo-HSCT治疗后会出现血小板减少，血小板输注是此类患者常用的支持性治疗手段。但是由于血小板来源紧张，长期输血可能产生不良影响，譬如诱导患者产生血小板抗体，导致血小板输注无效。此外，血制品输注还会增加肝炎、梅毒、艾滋病等传染性疾病的感染风险。所以血小板输注存在一定的局限性，不能完全满足临床需求，所以临床上还常用rhTPO进行治疗。北京大学人民医院的孙于谦教授、付海霞教授等人的研究证明rhTPO有利于促进移植后患者血小板的植入，可显著减少移植后血小板的输注量，改善患者预后2-4。
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谢谢陈教授。邓教授，除了血小板输注治疗和rhTPO治疗，共识中还提到可使用TPO-RA治疗移植后血小板减少，其在临床实践中疗效和意义如何？
邓明扬教授
TPO-RA通常用于免疫性血小板减少性紫癜中，而移植后血小板减少的发病机制和ITP相似，所以很多研究团队都在做相应的临床研究。比如，北京大学人民医院付海霞教授团队做了一项回顾性研究，纳入38例诊断为Haplo-HSCT后难治性血小板减少并应用TPO-RA治疗的患者，24例患者治疗有效，其中20例达完全缓解，中位起效时间为17天，取得了非常好的临床效果5。
另外，一项东亚人群回顾性研究显示，异基因移植后发生移植物功能不良(PGF)应用TPO-RA中位持续治疗3.5周，能够改善植入功能不良，TPO-RA治疗最佳反应的中位时间为 93 天，取得了不错的疗效6。
升板类药物TPO-RA的问世，有效解决了移植后血小板减少的治疗难题，提高了患者的生存率和移植后的生活质量。
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TPO-RA治疗移植后血小板减少是一大研究热点，请问季教授，近两年有哪些新的研究动态？
季杰教授
去年，中国医学科学院血液病医院姜尔烈教授团队在欧洲血液学杂志上发布了关于“海曲泊帕促进血液病患者异基因造血干细胞移植后血小板植入”的初步研究结果，研究纳入了17例异基因造血干细胞移植的成人急性白血病患者，+1天开始接受海曲泊帕7.5mg/d，结果显示，海曲泊帕治疗后血小板植入达到PR和CR的中位时间分别为13天和20天。海曲泊帕组的血小板植入率显著高于历史对照组，还减少了HSCT后30天内的血小板输注量。中位随访3个月，患者总生存率达到94%7。
来自苏州大学第一附属医院的一项回顾性研究纳入61例移植后血小板减少症的患者，采用阿伐曲泊帕治疗，总缓解率达到68.9%，达到PR和CR的中位时间分别为21天和25天，且安全性良好8。
在今年欧洲血液学年会（EHA）上公布了北京大学肿瘤医院刘卫平教授牵头的一项前瞻性、单臂II期临床研究，入组了46例接受ASCT的淋巴瘤患者，造血干细胞重输后+1天开始口服海曲泊帕5mg/d，连续用药7天，发现海曲泊帕有效促进了血小板和中性粒细胞的植入9。
陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）高蕾教授团队在今年EHA上发表了一项有关海曲泊帕治疗allo-HSCT后SFPR的疗效和安全性的回顾性临床研究结果，分析了41例接受allo-HSCT治疗后发生SFPR的患者使用海曲泊帕起始剂量5mg/d进行治疗，中位开始治疗时间为allo-HSCT后5个月，中位治疗持续时间为92天。经海曲泊帕治疗后，75.6%的患者获得完全缓解，9.8%获得部分缓解。至获得CR的中位时间为46天10。结果提示，海曲泊帕 在allo-HSCT后SFPR的治疗有很好的疗效。
共瞻ASH前沿：2023 ASH大会TPO-RA用于移植后出血的研究及其前景
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我们可以看到TPO-RA药物上市以来，领域内对于其应用于移植后血小板减少治疗的重视。现在正值ASH大会召开之际，请问邓教授，您对本次大会中的哪些研究结果比较关注？
邓明扬教授
最近，中国学者在这方面做了很多的研究。中南大学湘雅医院的一项真实世界研究纳入allo-HSCT后血小板减少症接受阿伐曲泊帕治疗的14例患者，其中包括了血小板植入延迟和SFPR。中位治疗34天，与治疗前比较，患者血小板计数和巨核细胞计数均明显增加，血红蛋白水平明显升高，13例患者停药后的最佳血小板计数达到完全反应标准。14例患者的中位随访时间为371 d，2年总生存率为78.6%11。
陆军军医大学第二附属医院冯一梅教授有一项研究的中期分析发布在今年ASH大会上。这项前瞻性、多中心随机对照临床试验研究目前已纳入了52例接受allo-HSCT的患者，在干细胞输注后+3天随机接受海曲泊帕2.5~5mg或rhTPO 300U/kg/d，研究证实海曲泊帕可有效促进allo-HSCT后血小板的快速植入，缩短粒系与巨核系重建的时间差，减少血小板输注量，同时减轻移植患者的经济负担12。
四川大学华西医院季杰教授团队发表了一项前瞻性研究，探索海曲泊帕刺激单倍体同种异体造血干细胞移植后的血小板植入的疗效。36例受试者在HSCT后+5天接受海曲泊帕5mg/d起始治疗，中位治疗15天。21天的累积血小板完全植入（CPE）率达55.6%，应答率为77.8%；28天累积CPE达69.4%，应答率为高达80.6%。中位随访12.1个月，一年总生存率85.3%，且安全性数据良好13。
另外，上海闸新医院朱骏教授团队也公布了海曲泊帕治疗Allo-HSCT后血小板延迟植入（DPE）的真实世界疗效和安全性研究结果，入选了20例allo-HSCT后发生DPE的患者，给予海曲泊帕中位剂量5mg，中位治疗44天，PLT从基线时的24.5×109/L，升高至67.5×109/L，13例完全缓解，6例部分缓解，且患者耐受性良好14。
还有河南省肿瘤医院的符粤文教授团队发表了海曲泊帕治疗Allo-HSCT后血小板植入不良的一项单中心、回顾性、观察性研究。57例allo-HSCT后+4天开始应用rhTPO但仍出现血小板植入不良的患者，以1: 2随机给予海曲泊帕治疗或其他升板治疗（IL-11、地西他滨、血小板输注等）。研究证实，海曲泊帕快速升高血小板计数，减少血小板输注，同时不增加aGVHD和NRM，升板疗效比传统治疗更优15。
总体而言，我们中国学者发布的这些报告让人非常振奋。
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感谢邓教授的介绍，再结合之前提到的近两年的TPO-RA在移植后的研究结果，对于TPO-RA在血液肿瘤中的治疗有何启示？季教授您怎么看？
季杰教授
TPO-RA在血液肿瘤治疗中非常重要，尤其是移植后治疗，为临床医生提供了一个新选择。目前，越来越多的临床研究都报告了正向的研究结果，为临床上选择TPO-RA治疗移植后血小板植入不良、延迟植入、SFPR等提供了循证参考，为血液肿瘤的治疗保驾护航，提供安全有效的证据。
我国也公布了《造血干细胞移植后出血并发症管理中国专家共识》，其中明确提到使用TPO-RA治疗移植后血小板减少。
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近期这些喜人的临床成果昭示着更多接受造血干细胞移植的患者有了可以控制出血并发症的手段。陈小卫教授，放眼未来，TPO-RA在哪些方面需要更进一步的探索？
陈小卫教授
刚才季教授跟邓教授都有介绍了很多海曲泊帕在移植后血小板减少的应用，包括促进血小板植入、延迟植入，还有移植后植入功能不良的情况，海曲泊帕在这些患者中都起到了很好的效果。这些研究虽然都是小样本研究，但也给我一个很大的提示，TPO-RA可以在不同的allo-HSCT患者中使用。对患者来说，改善预后，减少出血并发症是有很大作用。
我们除了研究血小板减少相关问题，也需要注重研究经济学、患者生活质量、依从性的问题，从各方面去改善患者总体生存（OS），无事件生存期（EFS），无进展生存期（PFS），死亡、癌症复发和GVHD的复合终点（GRFS）。其实都这些都是我们需要去重视的一个方面，也是我们做移植的医生需要不停为之奋斗的一个目标。
专家简介
陈小卫 教授
华南理工大学附属第二医院/广州市第一人民医院血液内科主任医师
医学博士
美国俄勒冈州OHSU访问学者
广东省健康管理协会血液病专业委员会常委
广东省临床医学学会免疫缺陷与感染防治委员会委员
广东省医师协会血液学分会青年委员
亚太医学免疫生物学会委员
季杰 教授
副主任医师 四川大学华西医院血液科 造血干细胞移植组医疗组长
MD Anderson肿瘤中心访问学者
中华医学会血液分会感染学组 委员
中国临床肿瘤学会 抗白血病.淋巴瘤联盟青年委员会 委员
中国老年医学学会血液学分会淋巴瘤学组 委员
CSCO中国自体造血干细胞移植工作组 成员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟中西部免疫缺陷相关淋巴瘤诊治协作组委员
四川省医学会器官移植分会 常委
四川省抗癌协会血液肿瘤专委会 常委
四川省医师协会血液医师分会 秘书
四川省医学会血液学分会青年委员会 副主任委员
邓明扬 教授
中南大学湘雅二医院 副主任医师 副教授 医学博士
湖南省老年医学学会血液学病专业委员会委员
湖南省中医药和中西医结合学会血液病专业委员会委员
欧洲血液和骨髓移植学会会员
中华医学会湖南省血液学分会造血干细胞移植组成员
中华医学会湖南省血液学分会骨髓衰竭性疾病协助组成员
2011年北京大学人民医院进修造血干细胞移植擅长造血干细胞移植、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、再生障碍性贫血的诊治参与国家自然科学基金多项，主持省级自然科学基金2项，发表学术论文30余篇
参考文献
END
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荟萃名家 聚焦临床
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