克罗恩病（CD）是一种慢性炎症性疾病，可累及消化道的任何部位，可出现消化道表现、全身性表现、肠道外表现和并发症。传统上采用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，但有相当一部分患者无效、不能耐受或出现激素依赖1。
近年来，CD患者转归明显改善，主要是由于早期诊断、生物制剂使用增加和依据疾病活动度升级或调整治疗方案2。肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂是治疗CD的一类经典生物制剂，其中阿达木单抗（ADA）是代表药物，具有快速诱导缓解、早期达到黏膜愈合、维持长期缓解、改善肠道外表现和减少术后复发等优势。本文将主要从指南共识和循证研究角度介绍ADA在CD治疗中的应用。
指南提倡生物制剂早期积极治疗克罗恩病，ADA在生物制剂中稳居一线
IBD（CD和溃疡性结肠炎）是一种全球性疾病。虽然中国属于IBD低流行地区，但是依据2019年全球疾病负担（GBD）数据，在1990~2019三十年里，中国的IBD发病率大幅度上升，预计上升趋势将一直持续到2030年左右（图1）。考虑到中国人口基数庞大和人口老龄化趋势，未来将面临巨大的IBD疾病负担3。
图1. 中国IBD的年龄标化发病率和死亡率
CD无法治愈，易复发，CD治疗是一场持久战4。为了提高CD治疗缓解率及减少缓解期复发，学术界提出早期积极治疗理念，即不必经过“升阶梯”治疗阶段，在CD活动期诱导缓解治疗初始就给予更强的药物，例如TNF-α抑制剂5。
2021年美国胃肠病学协会（AGA）发布的成人中重度腔内和瘘管型CD管理指南指出，中重度腔内CD患者应早期使用生物制剂而不是在5-氨基水杨酸（5-ASA）和/或激素治疗失败后才使用生物制剂。ADA是该指南推荐生物制剂中的一线药物之一2。
循证纵览：ADA治疗克罗恩病可带来全方位获益，维持长期临床缓解
01 ADA快速诱导缓解并维持长期缓解
快速诱导缓解 一项随机、对照试验（RCT）显示，TNF-α抑制剂初治中重度CD患者应用ADA 160 mg/80 mg诱导缓解，1周时疾病指标显著改善（CDAI和CRP），4周时临床缓解率（CDAI评分<150分）达到36%，显著高于安慰剂组12%（P=0.001）6。
早期达到黏膜愈合和内镜下缓解 一项RCT观察了135例中重度回结肠CD患者，ADA治疗12周黏膜愈合率（27% vs 13%）和内镜下缓解率（52% vs 28%）均明显优于安慰剂7。2022年发表的一项研究纳入68例生物制剂初治的CD患者，中位随访60周，ADA治疗达到内镜下缓解的可能性显著高于乌思奴单抗（校正比值比[aOR]，2.73；95% CI，1.12~7.36；P=0.03）8。
维持临床缓解长达6年 一项国际多中心、真实世界研究观察了2057例ADA初治的中重度CD患者，ADA维持CD患者的临床缓解长达6年（第1年68%，第6年75%）（图2）9。
图2. 真实世界研究：ADA治疗中重度CD维持缓解长达6年
改善肠道外表现 一项欧洲大型队列研究纳入945例中重度CD患者，其中53%的患者有肠道外表现。ADA治疗20周使得有肠道外表现的比例患者下降到30%，51%的患者肠道外表现消失，关节、黏膜和皮肤肠道外表现的发生率均显著降低4（图3）。
图3. ADA显著改善中重度CD患者的肠道外表现
长期安全性好，治疗持续性优 一项针对8项队列研究、1653例CD患者的荟萃分析显示ADA的不良事件发生率低于英夫利西单抗（OR 0.62；95% CI 0.42~0.91，P=0.02）10。有研究发现1年时70%的CD患者继续应用ADA治疗11。
抗药物抗体发生率低 ADA为全人源化单克隆抗体，抗药物抗体发生率明显低于人鼠崁合单克隆抗体英夫利西单抗。研究显示，中重度CD患者应用ADA治疗56周的抗药物抗体发生率2.6%12。相比之下ACCENT I试验显示，英夫利西单抗最长治疗54周的抗药物抗体发生率为14%，明显高于ADA13。
02 ADA在CD围术期的应用：减少术后复发
CD术后不采取预防措施的情况下，高达70%的患者在术后一年内复发，存在复发危险因素者复发率更高，例如目前吸烟、穿透性病变、肛周病变和既往手术切除病变肠管者。西班牙炎症性肠病工作组发起的一项回顾性、多中心、观察性研究观察了152例CD患者术后3个月内起始TNF-α抑制剂治疗预防复发的效果。术后18个月时内镜下复发（Rutgeerts内镜评分>i1）的发生率ADA为30%，英夫利昔单抗为40%14。
对于接受择期手术的CD患者，一般建议在术前2~4周停用ADA，进行充分的预康复15。对于迫切需要手术的CD患者，2020年中华医学会消化病学分会IBD学组发布的《IBD外科治疗专家共识》指出，不能因为没有停用生物制剂（包括ADA）或者停用时间不足而推迟手术。另外，术后启用抗TNF⁃α抑制剂的时间目前尚无一致意见，该共识建议如果没有合并感染性并发症，在术后4 周开始用药16。
03 儿童CD的治疗：早期起始ADA相比升阶梯治疗显著提高缓解率
大约15%~20%的CD患者在儿童或青少年期发病，病情更重，病变更广泛。2020年欧洲CD和结肠炎组织（ECCO）联合欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会(ESPGHAN)共同发布了儿童CD的药物治疗指南，建议对于有转归不良预测因素（例如狭窄型、穿透型或肛周病变）的儿童和青少年CD患者早期使用TNF-α抑制剂17。
一项回顾性研究显示儿童CD患者（n=120）早期应用ADA治疗（ADA-Top Down）不仅相比升阶梯治疗（ADA-Step UP）显著提高24个月缓解率（73% vs 51%，P<0.01），且单药治疗比例显著更高（96.4% vs 50.9%，P<0.001）18。
生物类似药蓬勃发展，泰博维®（阿达木单抗）性价比高，提升治疗可及性
近年来，TNF-α抑制剂生物类似药开发成为热点。因其与原研药高度相似，临床安全有效性可比，同时具有明显的价格优势，可有效降低患者的治疗成本，从而提高了临床用药的可及性，增加了患者的治疗机会19。
泰博维®作为ADA的生物类似药，经过Ⅲ期临床研究证实在疗效、安全性和免疫原性方面与原研品生物等效。此外，泰博维® 的肝脏安全性更优，谷丙转氨酶升高的不良事件发生率显著低于原研品（12.23% vs. 20.83%，P＜0.05）20。
表1. 泰博维®与ADA原研品的安全性对比
泰博维®为皮下注射，使用更方便，患者经过指导后可自己在家中注射，避免了多次医院就诊带来的不便和花费21。而英夫利西单抗需要静脉输注，治疗只能在医院完成，静脉输注时间不得少于2小时。所有患者在输注后需要至少观察1~2小时，以便观察急性输液反应22。
CD是需要长期治疗的疾病，治疗费用是选择药物时的重要考虑因素。泰博维®价格上有明显优势，月均治疗费用为2064元，比原研品低38%，每年可节省花费15,221元。
表2. 不同TNF-α抑制剂治疗CD的用药成本
泰博维®目前已经在中国获批成人和儿童（≥6岁）中重度CD适应症，其他获批适应症包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、葡萄膜炎和多关节型幼年特发性关节炎 21。
小结
CD无法治愈，易复发，需要长期治疗。指南推荐早期起始TNF-α抑制剂治疗，以提高缓解率，减少缓解期复发。作为代表性的TNF-α抑制剂，大量循证证据显示阿达木单抗用于CD能够快速诱导缓解、维持长期缓解、改善肠道外表现和减少术后复发。生物类似药泰博维®（阿达木单抗）的疗效、安全性和免疫原性与原研品生物等效。另外，泰博维®用药为皮下注射，比需要静脉输注的英夫利西单抗更方便。泰博维®治疗花费低于阿达木单抗原研药和英夫利西单抗，性价比高，有助于提升治疗可及性。
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