中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会, 中华医学会杂志社肺癌研究协作组, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会. 晚期RET融合阳性非小细胞肺癌诊疗中国专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(12):991-1002.
DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230711-00290
摘 要 肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌组织学类型。驱动基因变异是肺癌发病和进展的重要影响因素。分子生物学的进步和临床研究进展推动了较罕见肿瘤驱动基因的发现以及新型靶向药物的开发应用。约1%~2%的NSCLC患者存在RET融合，RET融合患者经传统治疗获益有限。在靶向治疗方法进入临床使用前，晚期RET融合阳性NSCLC患者的系统治疗方法参考驱动基因阴性NSCLC以含铂双药化疗为主。新型高选择性RET抑制剂普拉替尼(Pralsetinib, BLU-667)和塞普替尼(Selpercatinib, LOXO-292)进入临床应用后，RET融合阳性NSCLC的诊疗有了突破性的进展。目前中国尚缺乏针对RET融合阳性NSCLC规范诊疗的指导性共识，中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会和中华医学会杂志社肺癌研究协作组邀请中国呼吸科、肿瘤内科、肿瘤放疗科和病理学领域的38名专家组成共识制定组，基于现有的研究证据，结合中国的临床实践经验，提出了晚期RET融合阳性NSCLC的诊疗规范流程，包括RET基因融合的适用人群和检测方法、治疗药物选择、高选择性RET抑制剂耐药后的处理，以及治疗不良反应管理，以期为临床医师提供指引。
【关键词】肺肿瘤; RET融合阳性; 诊断; 治疗; 专家共识
肺癌是常见的恶性肿瘤之一，2020年全球肺癌的新发病例数估计达到230万例，其发病率在恶性肿瘤中居第2位；肺癌死亡率为18%，居恶性肿瘤首位。在中国，2020年肺癌新发病例数高达81.56万例，死亡病例数达到71.47万例，发病率和死亡率均居所有恶性肿瘤的首位。
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是最常见的肺癌组织学类型(占82%)。分子生物学研究已揭示了肿瘤驱动基因变异在NSCLC发病和进展中的重要作用，激酶融合就是其中之一。RET基因位于染色体10q11.2上，其编码的受体型酪氨酸激酶RET蛋白对胚胎发生时期的肾脏、肠和神经系统的发育至关重要。RET在维持多种组织类型的内稳态中也发挥了重要作用，包括神经组织、神经内分泌组织、造血组织和雄性生殖细胞等。RET还是维持出生后机体多巴胺能神经元存活所必需的，因此RET基因变异会影响多个系统功能。已明确RET融合(重排)和RET点突变与肿瘤发生相关，NSCLC中的RET变异以融合(重排)为主，这一患者人群经传统治疗获益有限，2020年新型高选择性RET抑制剂普拉替尼(Pralsetinib, BLU-667)和塞普替尼(Selpercatinib, LOXO-292)的相继获批和应用打破了RET融合阳性NSCLC靶向治疗的僵局，并在国内外NSCLC诊疗指南中被推荐。普拉替尼于2021年3月获得中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准用于RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为我国首个获批的高选择性RET抑制剂。
目前我国尚缺乏针对RET融合阳性NSCLC规范诊疗的指导性共识。本共识专家组基于现有的研究证据，结合我国临床实践经验，提出了晚期RET融合阳性NSCLC的诊疗规范流程，包括临床和病理学诊断、基因检测和临床治疗管理等，以期为临床医师提供指引。
一 共识制定的步骤和方法
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会和中华医学会杂志社肺癌研究协作组邀请我国呼吸科、肿瘤内科、肿瘤放疗科和病理学领域的38名专家组成共识制定组。共识专家组组长和执笔作者基于近10年间国内外已发表的高质量文献证据，并结合临床经验整理出共识初稿。后经过2轮专家组会议的讨论和修改，最终提出共识推荐内容。
由2名共识组成员在PubMed、Embase、万方数据知识服务平台和中国知网中检索2012—2023年收录的文献，并进行筛选。检索时间截至2023年6月15日。在PubMed和Embase使用的检索式为："RET fusions OR RET rearrangement OR rearranged during transfection fusions"AND "non small cell lung cancer"；"RET Inhibitor"AND "non small cell lung cancer"；"pralsetinib OR BLU-667"AND "non small cell lung cancer"；"selpercatinib OR LOXO-292"AND "non small cell lung cancer"。在万方数据知识服务平台和中国知网使用的检索式为："摘要＝RET OR摘要＝转染重排AND关键词＝非小细胞肺癌"；"摘要＝普拉替尼OR摘要＝BLU-667 AND关键词＝非小细胞肺癌"；"摘要＝塞普替尼OR摘要＝LOXO-292 AND关键词＝非小细胞肺癌"。检索的文献限于系统综述、Meta分析和随机对照临床研究(randomized controlled trial, RCT)，剔除重复文献、述评、编辑点评、来信、新闻报道、叙述性综述以及后续未发表于同行评审期刊的会议摘要，最后筛选出330篇英文文献和118篇中文文献。
本共识推荐内容参照美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)的推荐等级和证据水平标准，并结合共识专家组的临床经验而提出(表1)。
二 需要检测RET融合的晚期NSCLC人群范围
RET融合是指染色体重排导致RET激酶结构域与含有二聚化结构域的伴侣融合而形成嵌合蛋白，常见于甲状腺乳头状癌和NSCLC，也可见于其他多个癌种。RET基因最常见的断裂位点位于第11号内含子，导致RET的3′激酶域编码区与不同的5′异源上游伴侣基因融合。RET融合主要通过两种机制导致下游通路激活：首先，嵌合基因导致伴侣基因对RET激酶转录表达控制，RET蛋白在正常肺组织中的表达非常低，而它的伴侣基因是广泛且高表达的，当RET基因发生融合可导致RET基因激活和过表达，进而致癌；其次，上游伴侣基因的卷曲螺旋结构域诱导非配体依赖性同源二聚化，并通过自动磷酸化激活RET激酶结构域。
约1%~2%的NSCLC患者存在RET融合。KIF5B是最常见的融合伴侣，约占所有RET融合的68.2%，其次为CCDC6(16.8%)和NCOA4(1.2%)。随着分子检测数据的不断更新，越来越多的罕见融合伴侣被发现，迄今为止已检出50多种RET融合变体，其发生率分布呈现明显的长尾效应。
RET融合一般与其他肿瘤驱动基因如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、BRAF、MET ex14跳跃和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)/ROS1重排等基因变异互斥。中国多中心研究数据显示，EGFR/KRAS/BRAF/ALK阴性NSCLC患者中，RET融合阳性率高达8.79%。RET融合尤其多见于肺腺癌(占92.3%)、无吸烟史(63.0%~81.8%)、较年轻人群(≤ 60岁，72.7%)和体力状态较好的患者(功能状态评分0分，61.3%)。RET融合阳性NSCLC常伴脑转移，中国多中心数据显示，Ⅳ期患者的脑转移发生率40.3%；韩国单中心数据显示，Ⅳ期患者初诊时脑转移发生率28.8%，24个月累积脑转移发生率>60%，早期常累及淋巴结和内脏。
获得性RET融合是其他驱动基因靶向治疗如EGFR/ALK-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)的继发耐药机制之一。在第一代、第二代EGFR-TKI耐药后发生率约为0.8%，奥希替尼耐药后发生率为1.6%~4%；ALK-TKI如布格替尼(n＝7，耐药1例)治疗后耐药的NSCLC患者中有检出获得性CCDC6-RET融合的临床报告。获得性RET融合常见的融合伴侣为CCDC6，其次为NCOA4。
共识意见 1
建议所有晚期/转移性NSCLC患者在进行首次基因检测时，应包括RET基因融合，以指导一线治疗选择(推荐等级：1A)。建议对其他驱动基因突变NSCLC患者靶向治疗进展后进行包括RET融合的基因检测，以指导后续用药选择(推荐等级：2)。
三 RET融合阳性NSCLC的检测方法
目前检测RET融合的方法有免疫组织化学(immunohistochemistry, IHC)、荧光原位杂交(fluorescent in situ hybridization, FISH)、实时荧光定量聚合酶链反应(reverse transcription-quantitative real-time polymerase chain reaction, RT-qPCR)和第二代基因测序(next generation sequencing, NGS)。NMPA批准用于检测RET基因融合的方法有NGS和PCR。对于RET融合的检测需要结合检测方法的敏感度、特异度、可及性以及成本综合考虑。
1．NGS：
可进行包括DNA和RNA水平检测，特点是敏感度高，可同时检测多个靶点，且可对组织或液体标本检测。(1)DNA-NGS主要通过杂交捕获技术在DNA水平检测包括已知和未知伴侣在内的RET基因易位，DNA-NGS检测的敏感度(87.2%~100%)和特异度(98.1%~100%)较高，但其准确性受捕获探针的覆盖度、测序深度、标本DNA质量、基因序列复杂程度以及生物信息学分析等关键因素影响。(2)RNA-NGS可通过杂交捕获或扩增子技术在RNA水平上进行检测，扩增子技术的优势是仅需要极少量RNA即可完成检测，但检测范围局限于特定的已知融合伴侣，由于RNA极易降解因此对样本质量要求较高。回顾性研究分析数据显示，在DNA-NGS检出RET 3′端保留融合的样本中，RNA验证的阳性一致性为88.9%~96.9%。这项研究同时报告了2例基于DNA-NGS检出RET 5′端保留融合(RET无激酶域)，通过RNA-NGS进行验证，其中1例检测到RNA水平表达包括RET激酶域的3′端融合。因此本共识专家组建议在DNA-NGS检出RET 5′端保留融合时，可通过RNA-NGS进行验证。目前在我国获批商业化的NGS检测试剂盒中，包括RET基因的有艾德人类10基因突变检测试剂盒、燃石人类9基因突变检测试剂盒等。
2．RT-qPCR：
RT-qPCR可以快速、简便检测RET融合基因，但仅限于检测引物设计范围内的已知融合，无法检出未知融合，可能导致假阴性结果，由于不同融合伴侣混管，因此无法明确融合伴侣。此外，该检测结果的准确性高度依赖标本RNA的质量。
3．FISH：
FISH检测经典RET融合(KIF5B-RET、CCDC6-RET)的敏感度为100%，但检出其他非经典融合如NCOA4-RET的敏感度仅为66.7%。FISH检测多采用分离探针，无法区分不同的融合伴侣，对发生重排但未发生实质性基因融合的病理，可能报告假阳性结果；此外分离探针可能遗漏短距染色体内重排，导致假阴性结果。FISH对于判读医师要求较高，单基因检测价格较高，因此通常情况下不首选FISH检测RET融合。
4．IHC：
IHC检测RET融合的敏感度为50%~100%，特异度为30%~90%，综合敏感度和特异度，IHC并不推荐用于RET检测。
样本选择上，目前国内外指南推荐优先使用甲醛固定-石蜡包埋(formalin-fixed and paraffin-embedded, FFPE)组织样本，但其他标本类型特别是未经FFPE方法处理的细胞学样本也越来越多地被实验室接受。在肿瘤组织样本和细胞学样本无法获取或样本量不足时，推荐液体活检。液体活检标本来源有外周血、脑脊液、胸腔积液、腹腔积液等。外周血是最常使用的液体活检标本来源，但研究显示，恶性胸腔积液上清液中的游离DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)浓度显著高于血浆，检出的体细胞突变频率也更高。此外，脑转移患者脑脊液的ctDNA突变丰度高于外周血，可检测到更多的基因突变位点。但总体来说液体检测敏感度较低，约为组织标本的54.2%~79.2%，存在假阴性可能。研究表明ctDNA检测对融合基因的检出率相比点突变更低，仅为33%左右，RET融合检出率仅为组织的60%。因此通过体液检测RET融合时，需要考虑标本类型的局限性。
RET融合基因的检测流程参见《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》。
共识意见 2
(1)方法选择：建议优先使用包含RET基因的DNA-NGS检测。在NGS不可及的情况下，推荐选择RT-qPCR检测，在样本量较少或质量不佳时，可选择FISH检测(推荐等级：1A)。DNA-NGS检出RET 5′端保留融合，建议通过RNA-NGS验证是否有活性(推荐等级：2)。
(2)样本选择：建议优先选择组织学或细胞学样本，不可获取或不足时，可以考虑液体标本包括血液、癌性脑脊液和癌性胸腹腔积液(推荐等级：1A)。
四 晚期RET融合阳性NSCLC的治疗
(一)新型高选择性RET抑制剂
选择性RET抑制剂通过竞争结合RET激酶ATP受体发挥抗肿瘤机制。
普拉替尼特异性靶向并强效抑制致癌性RET变异，对RET融合及门卫突变RET-V804E/L/M和RET-Y806C等，以及RET突变如RET-M918T、RET-C634W等，半数最大抑制浓度(half maximal inhibitory concentration, IC50)均<0.5 nmol/L。在针对晚期RET融合阳性NSCLC患者的ARROW Ⅰ/Ⅱ期研究(NCT03037385)中，普拉替尼在初治患者和既往含铂化疗患者中客观缓解率(objective remission rate, ORR)分别为79%和59%，获得可靠疗效。ARROW Ⅰ/Ⅱ期研究(NCT03037385)中国患者亚组中，截至2022年3月4日，初治患者组和既往接受过含铂化疗患者组的ORR分别为83.3%和66.7%，中位无进展生存时间(progression-free survival, PFS)分别为12.7和11.7个月，其中经治患者24个月PFS率为37.5%，初治组18个月PFS率为36.2%；最常见的3~4级治疗相关不良事件为贫血(35.3%)、中性粒细胞减少症(33.8%)、血肌酸激酶增加(19.1%)、高血压(14.7%)、白细胞计数减少(13.2%)和低磷血症(11.8%)。
塞普替尼是一种选择性RET激酶抑制剂，对野生型RET和多种突变型RET均有抑制作用。在针对晚期RET融合阳性NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期LIBRETTO-001研究(NCT03157128)中，塞普替尼在初治患者和既往含铂化疗患者中均显示了可靠的控瘤作用。开放标签Ⅱ期LIBRETTO-321研究(NCT04280081)在47例RET融合阳性NSCLC患者中评价了塞普替尼的治疗结局，中位随访9.7个月的结果显示，总体NSCLC人群的中位ORR为66%，初治(n＝11)和经治(n＝36)患者的ORR分别为90.9%和58.3%，中位PFS和总生存时间(overall survival, OS)均未达到；LIBRETTO-321研究中观察到≥ 3级治疗相关不良事件发生率为61.7%，常见的是天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate alanine aminotransferase, AST)升高(21.3%)和高血压(19.1%)，因不良事件导致停药和减量的发生率分别为6.4%和38.3%。2022年10月，塞普替尼获得NMPA批准在我国用于RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
普拉替尼和塞普替尼均得到了NCCN指南和中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南的一线和后线治疗推荐。此外还有多个高选择性RET抑制剂已进入临床研究阶段，包括TPX-0046、BOS-172738、TAS0953/HM06等。
共识意见 3
对晚期RET融合阳性NSCLC患者，一线治疗推荐使用高选择性RET抑制剂如普拉替尼、塞普替尼。对既往接受过其他治疗方案的晚期NSCLC患者，后线治疗优先推荐使用高选择性RET抑制剂如普拉替尼、塞普替尼(推荐等级：1B)。
脑转移在RET融合阳性NSCLC患者中常见(终身患病率为46%)，也是重要的预后不良因素。临床前研究显示，普拉替尼可透过血脑屏障，并具有颅内抗肿瘤活性。ARROW研究的意向治疗人群(n＝233)中脑转移占比为37%。在脑转移病灶可测量的10例患者(均为经治患者)中观察到普拉替尼治疗后颅内病灶均有缩减，7例患者颅内病灶缓解(缓解率为70%)，其中3例患者颅内病灶完全缓解(颅内完全缓解率为30%)。LIBRETTO-001研究中，26例基线有脑转移的患者接受塞普替尼治疗后颅内缓解率达到85%。
共识意见 4
对治疗前已有脑转移的RET融合阳性NSCLC，无症状的患者推荐选择有颅内抗肿瘤活性的高选择性RET抑制剂如普拉替尼、塞普替尼。治疗前有症状性脑转移而颅外病灶稳定的NSCLC患者可考虑使用普拉替尼、塞普替尼联合局部治疗，并进行多学科讨论(推荐等级：2)。
2018年有学者证明，RET融合是其他驱动基因(EGFR/ALK等)变异靶向治疗的耐药机制之一。体外细胞学实验显示，普拉替尼联合奥希替尼或阿法替尼处理CCDC6-RET表达细胞株可抑制RET/EGFR磷酸化和下游ERK或AKT磷酸化，可有效抑制肿瘤细胞增殖，表明双重抑制EGFR和RET信号通路可克服RET融合导致的获得性耐药，2例患者的治疗结局观察提供了进一步支持。我国一项回顾性真实世界研究中，32例晚期NSCLC患者在EGFR/ALK-TKI治疗耐药后检出RET融合，结果显示，与耐药后未立即使用普拉替尼为基础的方案患者(n＝11)相比，耐药后立即给予含普拉替尼方案治疗的患者(n＝20)，ORR(分别为35.0%和18.2%)、疾病控制率(分别为75.0%和54.6%)、中位治疗失败时间(分别为7.93和4.24个月)均改善；普拉替尼的起始剂量方案有200 mg 1次/d(n＝12)、400 mg 1次/d(n＝11)和300 mg 1次/d(n＝1)，11例患者后续减少了普拉替尼剂量(其中9例起始剂量为400 mg 1次/d)，2例患者因不良事件而停药，总体来看治疗耐受性良好。一项扩大用药项目(EAP)研究(n＝12)在奥希替尼耐药后检出RET融合阳性的NSCLC患者中初步探讨了塞普替尼联合奥希替尼的治疗活性和安全性，在10例可评估治疗反应的患者中，观察到5例达到客观缓解(ORR为50%)，研究中患者均采用奥希替尼足剂量和塞普替尼半推荐剂量。
共识意见 5
其他TKI耐药后检出获得性RET融合阳性的晚期NSCLC患者，建议其他TKI联合RET抑制剂作为治疗选择(推荐等级：2)。
(二)化疗
在靶向治疗方法进入临床使用前，晚期RET融合阳性NSCLC患者的系统治疗方法参考驱动基因阴性NSCLC以含铂双药化疗为主。2016年发表的GLORY全球登记研究结果显示，84例RET融合阳性NSCLC患者接受含铂双药一线化疗的ORR为51%，中位PFS为7.8个月。我国的多中心回顾性研究结果显示，与其他化疗方案相比，含培美曲塞方案用于RET融合阳性肺腺癌患者的一线或二线治疗均有一定获益(一线：中位PFS分别为9.2和5.2个月，P＝0.007；二线：中位PFS分别为4.9和2.8个月，P＝0.049)，但伴随明显不良反应。
尚无临床研究探讨化疗联合抗血管生成药物(如贝伐珠单抗)方案在RET融合阳性NSCLC患者中的治疗结果，本共识工作组基于驱动基因阴性的晚期NSCLC治疗方案，建议可将之作为RET阳性NSCLC患者的治疗选择。
共识意见 6
在高选择性RET抑制剂不可及或不适用的情况下，一线治疗主要参考无驱动基因突变NSCLC治疗方案，推荐含铂类化疗±贝伐珠单抗方案(推荐等级：1B)。
(三)其他系统治疗方法
1．肿瘤免疫治疗：
晚期RET融合阳性NSCLC因为程序性死亡受体配体1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)表达水平低和低肿瘤突变负荷而属于免疫"冷肿瘤"，患者接受免疫抑制剂单药治疗的获益有限。回顾性研究表明，接受免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)单药治疗的晚期RET融合阳性NSCLC患者的ORR仅约6.3%，中位PFS仅为2.1个月。支持化疗联合免疫治疗用于晚期NSCLC的相关临床研究未排除RET阳性患者。回顾性研究中学者分析了联合方案在晚期RET阳性NSCLC患者中的应用价值，但结论并不一致。美国两项小样本回顾性真实世界研究中，RET融合阳性NSCLC患者接受化疗联合免疫治疗的ORR为58%~66%，中位PFS为5.4~6.6个月，并未观察到超出化疗的额外获益，而在中国回顾性研究中仅观察到免疫治疗(单药或联合化疗)相比化疗有非劣效性趋势。此外，ICI治疗与靶向药物同时或序贯使用时可能伴随重度免疫相关不良事件(immune-related adverse events, irAE)风险，LIBRETTO-001研究截至2019年12月16日的数据显示，在329例塞普替尼治疗的患者中，有22例(7%)患者发生了1~3级超敏反应，主要见于既往接受过ICI治疗的患者(17例，77%)；根据EGFR-TKI已有治疗经验，PD-L1序贯奥希替尼在3个月以内、3~12个月及12个月以上严重irAE的风险分别是24%、12%、0。考虑患者未来可能选择靶向治疗，免疫治疗并不能给患者带来额外获益，且ICI用药后需要较长洗脱期，本共识专家组认为免疫治疗(无论是单药还是联合化疗)不是晚期RET阳性NSCLC患者首选的合适治疗选择。
2．多激酶抑制剂(multikinase inhibitor, MKI)：
MKI可靶向多种激酶受体，已有研究数据表明MKI对非RET靶点的抑制作用更强，而出现脱靶效应，导致其在RET抑制中仅能发挥次优药代动力学作用，例如卡博替尼、凡德他尼和仑伐替尼等药物在靶向血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor 2, VEGFR2)的药代动力学作用强于靶向RET。因此，MKI用于RET融合阳性恶性肿瘤需要高剂量才能达到最佳的RET抑制水平。根据已有的研究数据，MKI药物对于RET融合NSCLC ORR为16%~28%，中位PFS为4.5~7.3个月，患者获益有限。截至2023年6月本共识撰稿时，MKI药物均无治疗RET融合阳性NSCLC相关适应证，仅卡博替尼得到NCCN指南推荐在患者不能耐受铂类化疗药物的限制性条件下用于转移性RET融合阳性NSCLC。
五 高选择性RET抑制剂耐药后的治疗选择
目前关于高选择性RET抑制剂的耐药机制研究尚不透彻，但已有临床前和临床证据揭示这类治疗的部分获得性耐药机制，细胞学实验证明这类药物可以有效抑制门卫突变(RET V804X)。RET抑制剂的获得性耐药机制也分为"on-target"、"off-target"、组织学转化及药代动力学改变等。体外研究显示，RET基因溶剂前沿G810和ATP结合位点顶端阈L730位点突变与普拉替尼耐药相关。RET溶剂前沿区域G810残留的趋同进化也是其耐药机制，但并未发现塞普替尼耐药相关的L730突变，最新研究发现RET V804M/E和M918T与塞普替尼耐药相关。
2023年美国临床肿瘤学会大会上发布了RETgistry初始数据报告，对来自89例RET抑制剂治疗后进展患者的105个活检时间不同的组织或血液样本进行分析后显示，13%的样本检出获得性RET突变(G810X 10%)，46个样本(44%)检出潜在off-target耐药突变，包括MET扩增(12%)、BRAF V600E突变或融合(3%)、KRAS突变(1%)、ERBB2扩增(2%)、EGFR扩增(3%)、ROS1融合(1%)、ALK融合(1%)，以及PIK3CA激活突变或PTEN丢失(5%)。
关于耐药后治疗方案的选择，基于目前只有第一代RET-TKI获批，在无条件明确耐药机制或药物不可及情况下，根据疾病进展的类型(缓慢进展、局部进展、快速进展)，结合既往EGFR突变/ALK重排治疗经验，驱动基因阳性NSCLC靶向治疗具有癌基因成瘾性，对于缓慢进展和局部进展患者停用靶向药物可能会出现暴发性进展，继续原有RET-TKI可能会给患者带来更多获益。LIBRETTO-001研究中，169例经塞普替尼治疗后疾病进展(progressive disease, PD)的患者中有120例患者继续接受塞普替尼治疗，其中40例接受了局部治疗，PD前中位持续治疗时间(duration of treatment, DOT)为10.9个月，研究者评估PD后继续塞普替尼治疗中位DOT为5个月。基于耐药机制的临床试验及治疗选择情况详见表2。
两项Ⅱ期RCT研究结果显示，对寡转移病灶进行局部巩固治疗可显著改善PFS和OS。前瞻性研究显示，对寡转移位进行立体定向消融放疗(stereotactic ablative body radiotherapy, SABR)可能会延长当前系统治疗的获益持续时间。NCCN指南建议，如果SABR不可行，可采用其他剂量强化加速/大分割适形放疗方案。
共识意见 7
对RET-TKI继发耐药进展患者，建议再次活检明确耐药的分子机制，进行多学科讨论后确认治疗方案，鼓励患者参加相应的临床试验(推荐等级：1B)。
RET-TKI治疗后表现为寡进展的患者，建议在继续使用RET-TKI的基础上联合应用局部治疗；表现为无症状缓慢进展的患者，建议继续使用RET-TKI(推荐等级：1B)。
六 晚期RET融合阳性NSCLC治疗过程中的常见不良事件管理
从临床数据来看，RET抑制剂治疗过程中观察到的不良反应谱与EGFR/ALK/ROS1等TKI既往报告的数据存在相似之处，但也有其特异性。治疗过程中的不良反应管理是影响RET融合阳性NSCLC治疗效果的重要因素，需要及早规范处理。
共识意见 8
在晚期RET融合阳性NSCLC治疗过程中对于不良反应的处理整体原则是：重视不良反应的监测、早诊断、早治疗，如果出现3~4级药物相关不良反应[间质性肺疾病(interstitial lung diseases, ILD)2级及以上]，建议暂停正在使用的治疗药物，并请专科会诊和进行多学科讨论(推荐等级：1B)。
需要关注的不良反应如下。
(一)ILD/非感染性肺炎
普拉替尼治疗过程中3~4级非感染性肺炎的发生率为2.7%，临床报告有1例(<1%)患者发生致死性肺炎事件。研究报告中普拉替尼用药后发生非感染性肺炎的中位时间约为3个月。塞普替尼治疗过程中报告的ILD发生率为1.8%，3~4级和致死性事件发生率均为0.3%。RET抑制剂治疗过程中的ILD发生机制目前仍不明确。
(二)肝脏不良反应
RET抑制剂主要通过肝脏代谢(CYP3A4为主)，塞普替尼治疗过程中有3%的患者发生严重肝脏不良事件，3~4级谷氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)和AST升高的发生率分别为12%和11%，是永久停药、暂停用药和减量的重要因素之一。塞普替尼用药后发生AST和ALT升高的中位时间分别为6周和5.8周。ARROW研究中普拉替尼3~4级ALT和AST升高的发生率均为2.3%，临床报告有因肝脏不良反应而需永久停药、暂停用药和减量的情况。
(三)高血压
由于RET与VEGFR2激酶在ATP结合位点氨基酸残基70%完全相同，20%相似，只有10%不同，因此高选择性RET抑制剂很难避免有抗VEGFR2的脱靶效应及其导致的不良反应。高选择性RET抑制剂治疗过程中有≥ 3级高血压事件(普拉替尼：3级14.4%，4级无报告；塞普替尼：3级20%，4级0.1%)以及由此导致永久停药、暂停用药和减量的情况，普拉替尼用药后发生高血压的中位时间约为2周。
(四)心脏不良反应
塞普替尼治疗过程中可能出现浓度依赖性Q-T间期延长。在7%的患者中监测到QTcF间期延长至>500 ms，在20%的患者中测量到QTcF间期较基线延长至少60 ms。部分患者需暂停塞普替尼治疗或减量。
(五)血液学不良反应
普拉替尼治疗过程中发生的较基线恶化的3~4级血液学不良反应包括中性粒细胞减少(16%)、淋巴细胞减少(19%)、血红蛋白降低(9%)和血小板减少(3.2%)，普拉替尼血液学不良反应可能与抑制JAK2信号通路相关，临床研究中普拉替尼用药后发生贫血的中位时间为3个月，发生中性粒细胞减少的中位时间为4周。在塞普替尼治疗过程中报告的3~4级血液学不良反应有淋巴细胞减少(20%)、血小板减少(3.2%)、血红蛋白降低(3.5%)和中性粒细胞减少(3.2%)。
(六)出血事件
普拉替尼治疗过程中有2.5%的患者报告发生≥3级出血事件，1例(<0.1%)患者发生致死性颅内出血事件。塞普替尼治疗过程中的≥ 3级出血事件发生率为3.1%，有4例(0.5%)患者报告发生致死性出血事件。出血事件的发生机制可能与阻断VEGF信号通路相关，抑制VEGF通路会影响内皮细胞存活和增殖，导致血管完整性受损。
(七)特殊不良事件
1．超敏反应：
在塞普替尼治疗过程中，有4.3%的患者发生了超敏反应，其中3级超敏反应的发生率为1.9%。超敏反应在治疗后发生的中位时间为1.9周(范围：5 d~2年)，症状包括发热、皮疹、关节痛和肌痛，伴血小板减少或转氨酶升高。
2．乳糜性胸腔积液：
接受高选择性RET抑制剂的独立患者队列(n＝96)数据显示，塞普替尼队列中乳糜性胸腔积液最常见(7%)，其次是RXDX-105(4%)、卡博替尼(0.3%)和仑伐替尼(0.02%)。在普拉替尼队列中未观察到乳糜性胸腔积液发生。RET抑制剂发生乳糜性胸腔积液的机制尚不明确。
3．甲状腺功能减退：
塞普替尼治疗过程中有发生甲状腺功能减退的报告，发生率为13%，虽然均为1~2级事件，但仍需予以关注。建议在塞普替尼治疗前和治疗期间定期检测甲状腺功能，必要时给予甲状腺激素替代治疗。
七 展望
虽然RET融合在NSCLC患者中较为罕见，但考虑到我国晚期NSCLC患者人群基数大，相关疾病负担不容小觑。RET融合阳性NSCLC患者年龄较轻，有效治疗带来的生存获益对患者及其家人而言意义更为重大。新型高选择性RET抑制剂进入临床使用后，为RET融合阳性的晚期NSCLC患者带来了新的希望。
目前仍有许多问题需要进一步探讨。首先，需要建立全国性的肺癌基因检测信息平台，以完善中国RET基因变异图谱，使分子生物学研究的进展能切实转化为临床实践获益。第二，普拉替尼和塞普替尼两个高选择性RET抑制剂进入我国肺癌临床使用后，将积累更多真实世界数据，但未来亟需开展高质量的真实世界研究，以期为这类药物的应用提供可靠指导。第三，高选择性RET抑制剂的继发耐药发生机制和实际发生情况，以及后续治疗仍不明确，还需在未来的研究和临床试验中进行探讨。
参考文献略。
纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。
滑动查看所有专家名单
阅读原文：#指南与共识# 合集
二维码
关注CCMTV
CCMTV APP下载
关注CCMTV云管家
