摘要
2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）已于12月1日至3日在新加坡举行。本次大会上报道了2期DeLLphi-301研究结果（508MO），双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）Tarlatamab在既往经治的小细胞肺癌（SCLC）患者中的疗效和安全性。日前，基于DeLLphi-301研究结果，美国FDA已接受Tarlatamab的生物制品许可申请（BLA），旨在治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的晚期SCLC成年患者。如果获得批准，Tarlatamab将成为首个用于治疗实体肿瘤的BiTE疗法。该申请已被授予优先审评资格，PDUFA目标日期为2024年6月12日。Tarlatamab的疗效和安全性究竟如何？CCMTV小编特此编译，以飨读者。
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背景
SCLC侵袭性强，患者生存预后较差。Tarlatamab是一种BiTE，通过同时结合肿瘤细胞上的δ样配体3（DLL3）和T细胞上的CD3，将T细胞募集到SCLC细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤的消退。本次报道2期DeLLphi-301研究Tarlatamab用于既往≥2线经治的晚期SCLC的结果。
图. Tarlatamab作用机制
方法
研究纳入既往≥2线经治（包括含铂双药化疗）的ES-SCLC患者，接受Tarlatamab 10mg或100mg Q2W治疗，研究分为剂量评估、剂量扩展和缩短住院监测3个部分。主要终点为盲态独立中央审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR）、治疗期间出现的不良事件（TEAE）和Tarlatamab血清浓度。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。本次报道Part1、2患者（ITT人群）的疗效，以及Part1、2、3患者的安全性。
图. DeLLphi-301研究设计
结果
Part1+2中接受Tarlatamab 10mg治疗、Part1中接受Tarlatamab 100mg治疗和Part3中接受Tarlatamab 10mg治疗的患者分别为100例、88例和34例。其中，亚裔患者分别占41%、41%和6%；中位既往治疗线数均为2线，既往≥3线经治患者分别占33%、43%和35%；分别有73%、70%和82%的患者既往接受过免疫治疗；DLL3表达情况如下。
图. DeLLphi-301研究患者基线特征
疗效
ITT人群中，Tarlatamab 10mg剂量下的ORR为40%，DCR为70%，58%的患者DOR≥6个月；
100mg剂量下的ORR为32%，DCR为63%，61%的患者DOR≥6个月。
无论患者DLL3表达与否，包括没有可评估肿瘤组织的患者，都观察到疗效。
Tarlatamab起效迅速且疗效持久，中位起效时间仅为1.4个月，中位DOR尚未达到。
图. DeLLphi-301研究ITT人群疗效
所有预设亚组均观察到客观缓解，包括亚裔患者。亚裔患者中，Tarlatamab 10mg剂量下的ORR为46.3%，100mg剂量下的ORR为25.0%。
图. DeLLphi-301研究ITT人群疗效亚组分析
Tarlatamab 10mg剂量下的中位PFS更长，为4.9个月，而100mg剂量下的中位PFS为3.9个月，6个月PFS率分别为40.4%和34.1%。
OS数据目前尚未成熟，Tarlatamab 10mg剂量下57%的患者和100mg剂量下51%的患者仍然存活，6个月OS率分别为73.4%和71.4%。
图. DeLLphi-301研究ITT人群PFS和OS
安全性
Tarlatamab 10mg的安全性优于100mg。Part1+2（10mg）、Part1（100mg）和Part3（10mg）的≥3级TRAE发生率分别为29%、33%和15%，因TRAE导致的治疗中断发生率为14%、29%和9%，因TRAE导致的停药率较低，为4%、3%和0。缩短住院监测时间（Part3）不改变安全谱。
最常见的（≥20%）TEAE为细胞因子释放综合征（CRS），主要发生在第一或第二剂，绝大多数为1~2级，≥3级CRS发生率为0、6%和3%，大多数CRS可通过支持治疗得到控制。
图. DeLLphi-301研究安全性
结论
Tarlatamab 10mg表现出持久的抗肿瘤活性和可控的安全性，ORR为40%，≥6个月DOR率为58%，6个月PFS率为40%，6个月OS率为73%；最常见的TEAE为CRS，主要发生在第一或第二剂，绝大多数为1~2级，大多数CRS可通过支持治疗得到控制；因TRAE导致的停药率较低。因此，Tarlatamab 10mg是进一步研发的选定剂量。
研究结果支持在经治SCLC患者中应用Tarlatamab治疗，目前研究结果已全文发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。基于DeLLphi-301研究结果，美国FDA已接受Tarlatamab的生物制品许可申请（BLA），旨在治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的晚期SCLC成年患者。如果获得批准，Tarlatamab将成为首个用于治疗实体肿瘤的BiTE疗法。目前，3期DeLLphi-304研究正在进行中，该研究将对比Tarlatamab（10mg Q2W）与标准化疗的疗效和安全性，让我们共同期待Tarlatamab的获批与更多研究数据的披露。
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参考文献
REFERENCES
L. Paz-Ares, M. Ahn, E. Felip, et al. Tarlatamab for patients (pts) with previously treated small cell lung cancer (SCLC): Primary analysis of the phase II DeLLphi-301 study. 2023 ESMO ASIA. Abs 508MO.

编辑｜梅婕
审核｜叶静 责编｜赵德云
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