海曲泊帕联合环孢素A治疗输血依赖型非重型
再生障碍性贫血（TD-NSAA）患者的疗效
研究结果公布


第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣迭戈隆重召开。作为首屈一指的的国际血液领域学术盛宴，ASH会议聚焦了全球范围内最前沿的血液学专业的研究成果，更新血液学基础和临床的重大进展。江苏省人民医院的何广胜教授、宫跃敏教授携《海曲泊帕联合环孢素A治疗输血依赖型非重型再生障碍性贫血（TD-NSAA）患者的疗效》研究成果登上了ASH的国际舞台，引发众多关注。

再生障碍性贫血（AA）是一组由多种病因所致的骨髓造血功能障碍性疾病。以骨髓造血细胞增生减低和外周两系或三系（全血）血细胞减少为特征，临床以贫血、出血和感染为主要表现。根据疾病严重程度分为重型AA（SAA）和非重型AA（NSAA）。根据是否依赖血制品输注，将NSAA分为输血依赖型（TD-NSAA）和非输血依赖型（NTD-NSAA），研究显示TD-NSAA有向SAA转化的风险，需要积极治疗和管理。

海曲泊帕是中国自主研发的新一代口服小分子非肽类促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），也是中国首个获批原发免疫性血小板减少症（ITP）和SAA双适应症且均已纳入医保目录的TPO-RA。同时，海曲泊帕在其他多个血小板减少相关疾病领域均有研究进行，已被纳入多种指南推荐，受到临床医生的广泛认可。


何广胜 教授 
江苏省人民医院 南京医科大学第一附属医院
血液科副主任 造血功能衰竭症首席专家
徐州医科大学第二附属医院血液科首席专家
江苏省研究型医院学会贫血分会主任委员
Front Immunol编审, Cell Transplatation,
Ann Hematol, Hematol审稿专家
《中国实用内科杂志》常务编委
国家卫健委本科生“规划教材-内科学”编委
中华医学奖二等奖
苏州大学“陈金荣生命科学英才奖”
百度学术统计（2017年底） 被引用3568次，
H指数26，G指数55
本期CCMTV特派记者奔赴ASH现场，特邀《海曲泊帕联合环孢素A治疗输血依赖型非重型再生障碍性贫血（TD-NSAA）患者的疗效》的通讯作者——江苏省人民医院何广胜教授接受采访，结合研究结果和临床经验，就海曲泊帕联合IST方案在TD-NSAA治疗中的应用价值和前景发表独到见解。




任重道远，我国再生障碍性
贫血的现状与挑战



再生障碍性贫血（简称“再障”，AA）是一组由多种病因、多种发病机制引起的骨髓造血功能衰竭性综合征。流行病学研究发现，AA在欧美地区发病率较低，属于罕见疾病，但是在东亚地区，AA发病率明显高于西方国家，约为其2~3倍。我国AA年发病率为0.74/10万，男女均可发病，可见于各种年龄。

根据疾病严重程度，再障被分为重型再障（SAA）和非重型再障（NSAA），NSAA又依据是否需输注血液制品分为输血依赖型NSAA（TD-NSAA）和非输血依赖型NSAA。SAA病人起病急，病情危重，致死率和致残率比较高，临床上对其关注度很高，近年来持续开展了各类SAA治疗方案的探索研究，包括异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）、免疫抑制剂和促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的联合治疗，均取得了良好疗效。相对而言，NSAA因为疾病严重程度的关系，既往受关注度较低，相关临床研究数据较少，自然病程及适宜治疗方法尚不明确，尤其TD-NSAA存在一定未被满足的临床需求。




洞悉未满足的临床之需，
TD-NSAA治疗亟待升级



研究数据显示在住院的AA患者中，TD-NSAA患者占比超过了三分之一。这类患者均出现至少一系血细胞造血功能衰竭的情况，如存在红细胞的输血依赖、血小板的输血依赖，或者中性粒细胞绝对值（ANC）＜500/μL（<0.5×109/L）。这提示了TD-NSAA患者虽然没有达到SAA的严重程度，但实际上也已经出现了造血衰竭的端倪。

另一方面，由于TD-NSAA的疾病分型属于NSAA，既往相关临床研究和关注度不足，治疗多以环孢素和促造血治疗为主。这些传统治疗效果存在一定局限，患者随着病程迁延向SAA发展的风险较大。回顾性研究表明，近50%的TD-NSAA患者在两年内进展为SAA。TD-NSAA临床病程异质性显著，一旦进展至 SAA，其预后明显变差，出现糖尿病、贫血性心脏病、严重感染等并发症的风险显著高于未进展患者。

此外，长期接受输血可能带来多种不良反应。一是存在感染传染性疾病的风险，另外长期输血可能导致铁过载，造成肝功能受损、心功能不全、糖尿病等靶器官损害。输血治疗还会加重医疗负担和社会负担。因此，TD-NSAA是一个亟待我们关注和加强研究的领域。




海曲泊帕联合IST治疗TD-NSAA，
24周ORR达74%



为满足TD-NSAA的治疗需求，我们开展了一项前瞻性研究。考虑到海曲泊帕是我国拥有完全自主知识产权的药物，其分子结构进行了优化升级，使得药效提升，临床有效剂量仅为艾曲泊帕有效剂量的1/10。因此我们有理由相信海曲泊帕和环孢素进行联合使用能够为TD-NSAA患者带来更多临床获益。

我们开展的这项前瞻性临床研究，纳入2021年9月至2023年7月接受海曲泊帕联合环孢素A（CsA）治疗的24例TD-NSAA患者信息，将仅接受CsA单药治疗的79例患者作为历史对照。主要终点是 24 周时的总反应率（ORR，定义为≥1个谱系的血液学反应）。次要终点是12周和48周时的总反应率、48周时的完全反应率（CRR）、总体生存期、向SAA的转化以及治疗相关的不良事件。

研究结果表明，治疗24周时，海曲泊帕联合CsA组的ORR为74%，CsA单药组为16%（优势比[OR]: 14.7; 95%置信区间[CI]: 4.1~52.4; P<0.001）。海曲泊帕联合CsA组12周和48周的ORR也显著高于CsA单药组（43% vs 8%, OR: 9.1, 95%Cl: 2.7~31.1, P<0.001; 85% vs 30%, OR: 13.0, 95%Cl: 2.5~66.2, P=0.001）。治疗48周时，两组的完全反应率分别为23%和2%（OR: 13.8; 95%Cl: 1.3 ~146.8; P=0.029）。
图1. 不同时间联合组与单药组的血液学反应

海曲泊帕联合CsA组达到初始反应的中位时间为11.6周，显著短于CsA单药组（风险比[HR]: 5.0; 95% Cl: 2.1~ 12.1; P<0.0001）。海曲泊帕联合CsA组红细胞、血小板和中性粒细胞应答的中位时间分别为20.6周，16.4周和23.0周。
图2. 联合组与单药组随时间变化的累积血液学反应率

CsA单药组有34%患者转化为SAA，联合组仅为8%（OR: 0.2; 95%CI: 0.0~0.8; P=0.018）。在海曲泊帕联合CsA组中，7例（29%）患者出现治疗相关的肝或肾损伤，只有1例≥3级；所有出现不良反应的患者在减量或停药后均获得缓解。

我们的研究结果提示，海曲泊帕联合CsA可提高TD-NSAA患者血液学反应的比率、速度和强度，并降低向SAA转化的风险。海曲泊帕在TD-NSAA患者中应用前景广阔，未来可以进一步扩大样本量去推广该联合方案，惠及更多患者。




笃行不怠，展望再障领域
未来突破和发展趋势



再生障碍性贫血作为一种骨髓造血功能衰竭性疾病，发病机制极为复杂。深入探索其发病机制或新的靶点，可助力未来实现靶向精准治疗。今年的ASH会议中国学者发表了多项研究成果，其中也涉及到了AA的发病机制，比如免疫失衡机制，包括单核巨噬细胞系统异常、NK细胞数量功能异常等，另外还有脂肪代谢与AA发病的关系等，都进行了深入研究探索。我们相信，这些新靶点的发现和新的发病机制的提出，能够推动临床研究设计的优化和创新，从而改善AA患者的最终临床疗效，造福更多患者。

此外，由于AA自身的疾病特性，其存在向克隆性疾病甚至向髓系肿瘤转化的风险，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）。随着新兴的人工智能技术的出现，如果能够将人工智能技术和患者的细胞遗传学信息、基因检测信息以及细胞形态学改变等数据进行整合，探索建立一种有效的预测模型，将助力临床医生早期判断AA患者克隆演变或向髓系肿瘤转化的风险，采取更严密监控手段甚至提前干预，可能对AA患者的诊疗管理具有极其重要的临床价值。

向上滑动阅览
参考文献：

[1] Zhu XF, et al. Acta Haematol. 2019;142(3):162-170.
[2] Montané E, et al. Haematologica. 2008;93(4):518-523.
[3] 杨崇礼,等. 中国医学科学院学报,1992(01):6-11.
[4] 中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 中华血液学杂志, 2022,43(11):881-888.
[5] Zhang Y et al. Front Immunol. 2023;14:1197982.
[6] Gong Y, et al. 2023 ASH. Abstract 1343.
[7] Shi J, Zheng Y. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2015;36(11):897-898.


 阅读原文，进入大会官网获取更多资讯


荟萃名家 聚焦临床
欢迎关注CCMTV·血液频道！
CCMTV血液频道视频号已上线！
带您了解最新血液资讯
精彩不断，敬请关注！