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但循风向，逐光续昼；心怀热忱，山海无拦。把握国际肺癌诊疗新风向，助力中国MET靶向开新局。肺癌领域大咖相遇、相聚，共同探索和引领肺癌精准治疗新动态，开启肺癌“遇见METoma”之约。
肺癌是我国第一大癌症。2022年国家癌症中心发布的最新全国癌症统计数据显示，肺癌发病率、死亡率仍位居我国恶性肿瘤首位，我国肺癌疾病负担严重。目前，随着精准诊疗的不断发展，肺癌患者的生存率有了明显提高，针对少见靶点也有了很多新的治疗选择，革新了NSCLC的疾病诊疗现状。


CCMTV临床频道发起《遇见METoma》圆桌对话栏目。致力于推动中国肺癌诊疗事业的发展和临床诊疗能力的提升。本期节目以“METex14跳跃突变肺癌治疗的精准之道”为主题，特别邀请同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授携手南京医科大学第一附属医院郭人花教授，苏州大学附属独墅湖医院陶敏教授，上海交通大学医学院附属瑞金医院项轶教授，浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授四位专家，围绕MET ex14跳跃突变肺癌精准治疗相关问题进行交流与探讨。


讨论一


周彩存 教授
“ 
11月16日，国产Ⅰ类创新药-伯瑞替尼正式获批上市，成为MET异常NSCLC患者的重要治疗选择。伯瑞替尼的成功上市对MET精准治疗发展会带来哪些积极影响？临床研究中应用伯瑞替尼治疗有哪些心得体会？
”

郭人花 教授

“ 
改变MET异常治疗格局。KUNPENG研究显示，伯瑞替尼治疗METex14跳变NSCLC患者，ORR达到75.0%。1L治疗数据更为亮眼，初治患者ORR为77.1%，mPFS高达14.5个月，mDoR达16.5个月。此外，对于经治患者疗效同样显著，ORR达70.6%。国产新药伯瑞替尼在疗效和安全性方面表现出色，而且对脑转、高龄患者有更好的疗效，这些都将改变MET异常治疗格局。

推动MET检测普及。随着伯瑞替尼临床应用不断开展，将进一步推动国家对MET异常人群的重视，从而加强对MET检测的普及和价格政策，使更多的MET异常患者受益。

提高药物可及性。以往进口MET靶向药物价格过高，限制了患者持续治疗，伯瑞替尼上市增加了METex14跳跃突变靶向药物的可及性，未来纳入医保，将进一步减轻患者的经济负担。

提升服药依从性。METex14跳跃突变患者老年人居多，对胃部的不良反应很难耐受，伯瑞替尼作为肠溶性药物，更容易吸收，提高患者的耐受性和治疗依从性。
”

讨论二


周彩存 教授
“ 
伯瑞替尼一线治疗、二线治疗METex14跳变患者数据均表现较好，在临床应用策略是一线还是二线？对于脑转、肝转的患者，是否需要联合治疗？
”

陶敏 教授

“ 
伯瑞替尼针对METex14跳变NSCLC患者，ORR达到75.0%，从数据上来看，远远优于化疗和免疫方案，可以作为METex14跳变一线治疗。

对于脑转移人群，伯瑞替尼ORR达100%，高过全人群的缓解率。肺癌脑转移后破坏血脑屏障，即便是化疗药物也有一定疗效，但总体生存很短。而伯瑞替尼独特的药物结构，特别是环丙基和二氟取代基，使其具有较强的亲脂性，容易透过血脑屏障，对脑转病灶发挥作用，帮助脑转患者实现长期生存。这一点在伯瑞替尼对ZM融合阳性的脑胶质瘤患者阳性结果，也得到充分验证。

通常肝转移患者状态都比较差，伯瑞替尼ORR达66.7%，长期生存效果（mOS为14.5个月）比较好。KUNPENG研究中高龄患者接近50%, mPFS为14.4个月，优于总体人群数据，提示伯瑞替尼可能对高龄患者效果更好，值得探索。

KUNPENG研究中，METex14跳变患者中有23%合并MET扩增，对于合并MET 扩增人群，伯瑞替尼治疗ORR达100%。METex14跳跃突变，使得含有E3泛素连接酶c-Cbl结合位点的近膜结构域缺失，进而导致c-MET蛋白泛素化障碍、c-MET稳定性增加和降解率降低，引起下游信号的持续激活，最终成为肿瘤的驱动基因，而且METex14跳跃突变可以与MET基因扩增和蛋白过表达并存。从KUNPENG研究结果来看，伯瑞替尼的卓越表现可能与药物结构有关，使其具有更高的亲和力，以及更长的结合时间，从而更有效地控制肿瘤，提高治疗效果。
”

讨论三


周彩存 教授
“ 
对于MET异常，除了METex14跳变之外还有MET扩增、MET过表达，如何才能高效找到MET异常的患者？我国现在开展的MET检测现状如何，有哪些痛点？
”

周建娅 教授

“ 
随着METex14跳变靶向治疗的发展，国内外指南纷纷上调METex14跳变的检测级别，2023年NCCN指南建议非鳞NSCLC患者均进行METex14跳突检测，晚期鳞癌患者可考虑进行此项检测。《MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶专家共识》推荐所有晚期NSCLC(包括腺癌、鳞癌、肉瘤样癌等)患者在诊断时常规进行METex14跳变检测。MET 14外显子跳跃突变的检测方法主要包括RT-qPCR、DNA-NGS或RNA-NGS，不同检测方法各有其优缺点，必要时可相互验证或补充检测。

FISH平台是扩增检测的金标准，但开展条件比较苛刻，对技术人员要求较高，比较难大范围开展。因此，当前需要加大力度进一步规范和统一MET检测的业界判读标准，培养技术人员，提高检测水平和能力，以提升对MET的检测准确性和可靠性，为患者提供更精准有效的治疗。
”

讨论四


周彩存 教授
“ 
伯瑞替尼开启MET通路异常人群靶向治疗新纪元。那么，对于MET异常的研究和治疗，还有哪些值得关注的发展方向？
”

项轶 教授

“ 
KUNPENG研究基于中国人数据，对中国患者的治疗具有指导意义。随着临床实践的广泛开展，伯瑞替尼在治疗METex14跳变的疗效及安全性获得更为全面和准确的临床数据证实，有望被我国权威指南推荐。

对于MET通路异常未来的发展，主要包括：第一，探索MET TKI在临床“排兵布阵”的策略，同样是MET TKI，哪个先用，哪个后用，会不会带来疗效的差异？会不会带来耐药机制的改变或者耐药机制的影响，导致患者OS改变？第二，探索提高临床MET异常患者检出率的方案，如何在有效的成本内，不漏掉每一个可能的MET TKI获益的人群，也是临床目前没有解决的问题；第三，探索早期应用MET TKI预防EGFR TKI耐药的可行性，这将惠及13%-30%EGFR TKI耐药的患者；第四，探索MET TKI在早期患者的辅助、新辅助靶向治疗，从科学性上来看非常有机会，可以汇集全国力量开展相关临床研究去证实。
”

讨论五


周彩存 教授
“ 
伯瑞替尼为METex14跳变NSCLC患者带来了长生存，在此期间，如何更有效的开展METex14跳变NSCLC患者全程管理？
”

郭人花 教授

“ 
MET TKI为患者带来长生存，临床上需要重视患者全程管理。我们使用MET TKI治疗一例EGFR TKI耐药之后出现MET扩增的患者，2017年3月治疗到现在，患者生活治疗非常好，主要不良反应是水肿。下肢水肿对患者生活质量是一个挑战，因此，临床需要重视MET TKI导致的水肿。在排除如肾脏、心脏等其他原因引起的水肿之后，检查患者蛋白水平，并通过调节蛋白水平以及利尿剂缓解轻度水肿，可以使用弹力绷带。若出现严重水肿且不易控制时，需要下调MET TKI剂量。
”

陶敏 教授

“ 
关于MET耐药，从MET通路机制研究困难比较大，建议从临床实践出发，开展全国范围的真实世界研究，探索克服耐药的靶点和对应的解决方案。
”

项轶 教授

“ 
对于MET TKI可预性的不良事件水肿，应及早发现，及早处理，非常重要，此外，也可以尝试用一些弹力袜，效果也很好。
”

周建娅 教授

“ 
应用MET TKI，出现水肿且不容易控制，可以请肾内科会诊，一些新的治疗方案，帮助改善患者水肿。
”

肺癌已经进入了精细化诊疗时代，靶向药物的研究与应用范围从常见突变靶点向少见突变靶点扩大，罕见突变领域新药不断涌现。METex14跳变NSCLC患者预后较差，随着针对METex14跳变小分子靶向药物的相继问世，患者生存有了一定程度的提升。此次ESMO报道的KUNPENG研究显示，伯瑞替尼治疗METex14跳变NSCLC患者，ORR达到75%，mPFS长达14.1个，mOS突破20个月。同时对于高龄、脑转移、肝脏转移以及合并MET扩增的患者，伯瑞替尼同样表现出色，同时伯瑞替尼安全性良好，未来应用前景广阔，我们也期待伯瑞替尼未来进一步累积临床实践，纳入指南共识推荐，实现国家医保准入进一步提升药物可及性，为MET异常NSCLC患者带来长期获益。希望此次与各位专家的讨论、交流能够让大家对METex14跳变NSCLC有一些新的思考和启发。

欢迎大家持续锁定CCMTV临床频道、肿瘤频道，关注《遇见METoma》圆桌对话栏目让我们共同关注非小细胞肺癌罕见靶点诊疗进展，携手为肺癌患者创造美好明天而努力，再次感谢今天参与和收看活动的所有同道！

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关于KUNPENG研究
KUNPENG研究（NCT 04258033）1是一项在c-Met异常的晚期非小细胞肺癌患者中评估伯瑞替尼肠溶胶囊有效性和安全性的多中心、多队列、开放的Ⅱ期临床研究。
截止2022年8月9日，该研究共纳入113例患者，其中52例为METex14跳变的晚期NSCLC患者。32.7%（17/52）的患者既往接受过晚期或转移性NSCLC的系统性治疗。主要终点盲法独立阅片委员会（BIRC）评估的客观缓解率（ORR）为75% （95% CI: 61.1%~86.0%），其中的初治患者的ORR为77.1% （95% CI: 59.9%~89.6%），经治患者的ORR为70.6% （95% CI: 44.0%~89.7%）；疾病控制率（DCR）为96.2%，中位缓解持续时间（DoR）为15.9个月，中位至缓解时间（TTR）为1.0个月，中位无进展生存期（PFS）为14.1个月，中位总生存期（OS）为20.7个月。
肺癌脑转移患者、肝转移患者、以及高龄患者（年龄≥75岁）人群均可从伯瑞替尼治疗中取得获益， ORR分别为100.0%、66.7%、85.7%。安全性方面，最常见（≥20%）的治疗相关不良事件（TRAE）为外周水肿（56.6%）、低白蛋白血症（22.1%）和低蛋白血症（19.5%）。TRAE多为1/2级。

往期回顾
《遇见METoma》  ▏从ESMO看METex14跳变靶向治疗的创新之变


参考文献：
1. J-J. Yang,et al. 1379P-Preliminary results of phase II KUNPENG study of vebreltinib in patients (Pts) with advanced NSCLC harboring c-MET alterations,2023 ESMO.
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