编者按
      第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣迭戈举行。这是全球血液学领域最大最全面的国际盛会，许多中国专家在这个平台上发表摘要和口头报告，成果丰硕。其中，高博医疗集团上海闸新/力泉医院的朱骏教授发表了《海曲泊帕治疗Allo-HSCT后血小板植入延迟的真实世界疗效和安全性》的研究，向与会者展示了来自中国创新药物的真实世界研究成果。
      异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是多种恶性和非恶性血液系统疾病的重要治疗方法。尽管大多数患者移植后造血恢复，但Allo-HSCT后仍有大约5%~37%的患者会发生血小板植入延迟（delayed platelet engraftment，DPE）1。DPE会增加移植相关死亡率，降低患者的生活质量。目前，临床上通常采用多次输注血小板的方法，不仅增加患者的经济负担，还会引起输注相关的并发症，或感染。
     血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）是新型升板药物，可作用于TPO受体的跨膜区，激活胞内多个信号转导通路（包括JAK/STAT、PI3K/AKT和ERK1/2），促进巨核细胞增殖和分化，从而促进小板生成。海曲泊帕是一种新型小分子、口服、非肽类TPO-RA。既往已经有研究证实海曲泊帕有效促进Allo-HSCT后的血小板植入，同时减少血小板输注2。    


本期CCMTV特邀《海曲泊帕治疗Allo-HSCT后血小板植入延迟的真实世界疗效和安全性》的通讯作者，高博医疗集团上海闸新/力泉医院的朱骏教授接受采访，解读海曲泊帕研究成果，就TPO-RA在Allo-HSCT后DPE患者中的临床应用发表真知灼见，展望改善移植后DPE的治疗前景。

▲节目正片





移植后并非一劳永逸，DPE风险不容忽视

     部分患者移植之后可能会出现造血延迟恢复或者是恢复不完全，这就是所谓的植入功能不良PGF（Poor graft function，PGF）。PGF定义为：移植28 天以后，出现两系或三系血细胞计数没有达到植活的标准，这个状态持续两周以上。骨髓检查提示骨髓增生低下，原发病处于缓解状态，细胞又是完全供者嵌合，没有严重的移植物抗宿主病（GVHD），也没有复发状态4,5。血小板延迟植入，也就是DPE，属于PGF的一个范畴，目前缺少公认的定义。在发表的这项研究中将DPE定义为移植后28天的PLT <20×109/L或者血小板计数（PLT）呈现明显快速下降的趋势3。
      PDE产生的原因和移植前疾病状态、预处理的强度、干细胞（HSC）数量、HLA配型的相合程度、移植物来源、GVHD及病毒感染等很多因素相关。随着近年来对造血微环境生物学特性及免疫学基础的研究，对DPE的发病机制开展了更为深入的探索。研究发现，机体免疫机制异常，比如Th1/Th2、Th17/Treg 细胞比例失衡引起细胞因子水平变化及造血干/祖细胞破坏，抗供者特异性抗体（DSA）的产生，都会引起造血功能恢复的延迟；骨髓微环境受损，比如各种基质细胞及相关因子对造血干细胞（HSC）的调控、信号转导通路的异常激活、氧化应激等，这些原因都有可能会导致DPE的发生4。
     总的来讲，供者的造血干细胞在患者体内的稳定植入，包括血小板植入，是Allo-HSCT获得成功的基础。DPE会增加移植相关死亡率，降低患者的生活质量，因此，在管理移植患者时需要特别关注DPE的发生。






真实世界疗效确切，海曲泊帕安全耐受

      Allo-HSCT后，患者面临DPE风险，传统的血小板输注方式不能完全满足临床需求，故考虑海曲泊帕能否有效治疗DPE。为此，团队开展了一项真实世界研究。本研究入选了20例Allo-HSCT后发生DPE的成人患者。研究时间是2022.3~2023.4期间在本中心接受移植治疗的患者，出现DPE（移植后28天内PLT <20×109或者PLT呈现一个明显快速下降的趋势）后给予海曲泊帕进行治疗。海曲泊帕的用量是以2.5、5或者7.5 mg/d为起始剂量，具体根据患者的实际情况进行选择。疗效判定标准分为完全缓解，完全缓解的标准是PLT>50×109/L而且不需要输注血小板；还有一个就是部分缓解，即PLT 20~50×109/L，也不需要输注血小板。还有一种情况是没有缓解，即PLT<20×109/L。3
       从研究结果来看，患者的中位年龄52岁。海曲泊帕的起始治疗的中位时间为移植后+58天，中位剂量是5 mg/d，中位治疗时间44天。患者的基线PLT 24.5×109/L，血清铁蛋白水平3351.1 ng/mL。从疗效分析来看，海曲泊帕治疗后PLT升高到67.5×109/L，血清铁蛋白水平降低至2726.0 ng/mL。20例患者当中，13例出现了完全缓解（65%）；6例患者出现了部分缓解（30%），只有1例没有缓解，占5%。安全性方面，海曲泊帕耐受性良好，只有5例患者出现肝功能异常，比如谷丙转氨酶/谷草转氨酶或总胆红素水平升高，程度均为1或2级，而且不能确定是否与海曲泊帕的治疗相关3。 
   从研究结论来看，对于Allo-HSCT后发生DPE的患者，海曲泊帕升板治疗之后，缓解率高，耐受性也可以接受，在这类患者中是潜在的新型的治疗选择3。另外，海曲泊帕具有金属鳌合基团，在移植后DPE患者中，不仅呈现促血小板生成的作用，还发挥了铁螯合作用6。










研究结果正向积极，落实临床获益良多

     管理好DPE，实现血小板顺利植入对保障移植的效果是非常重要的，也是获得移植成功不可或缺的重要因素。但是，对于Allo-HSCT之后发生DPE，目前还没有一个非常标准的治疗方案。
      在以往治疗选择有限的情况下，通常采用多次输注血小板的方法，但是存在很多问题，包括现在国内的血源也比较紧张、部分患者可能会出现血小板的无效输注、长期输注也会有一些并发症或感染风险、花费也比较高。无论是从治疗可及性、疗效还是安全性还有花费来说都是需要改进的7,8。
    还有一个办法是重组人血小板生成素（rhTPO）。使用rhTPO虽然可以增加DPE的治疗选择，但还是有一些没有被满足的临床需求，包括一部分患者治疗是没有效果的；另外极少数患者可能会出现药物中和抗体，导致血小板反应丢失9。
     海曲泊帕对DPE也是有非常重要的意义。海曲泊帕作为全新一代TPO-RA非肽类、口服、小分子药物，能显著促进巨核细胞的增殖和分化，提升血小板的水平到安全水平，也是目前临床上非常常用的升血小板药物10。
       从本研究结果来看，海曲泊帕治疗DPE兼具缓解率高和安全性良好的优势。另外，它是口服药，用药简便易行，可以减少患者就医负担。总体来说，移植患者合理应用海曲泊帕对于提升患者整体获益、缓解血源紧张等都具有非常重要的意义。





立足当下研究成果，展望未来探索方向

      在我们这项研究的基础上，未来可以开展大样本的、前瞻性的研究来进一步评价海曲泊帕升血小板治疗在改善Allo-HSCT预后上的作用。另外观察海曲泊帕的应用时机，比如是移植后立刻给药，还是等到血小板恢复延迟之后再给药，这也是一个研究方向。 
        在继发性血小板减少（SFPR）方面，已经发表的一项回顾性研究也展示海曲泊帕治疗Allo-HSCT后SFPR疗效良好，有75.6%的患者能够达到完全缓解，9.8%能获得部分缓解，也是获得了非常理想的缓解率11。未来还是有必要进一步开展在SFPR方面的前瞻性研究。

专家简介
朱骏 教授
高博医疗集团
上海闸新/力泉医院
高博医疗集团 上海闸新/力泉医院医疗总监，主任医师
擅长造血干细胞移植拯救性治疗难治性血液病
上海市医学会血液学专科分会委员
上海市医学会感染与化疗专科分会委员
中国医院协会血液学机构分会委员
中国老年医学会血液学分会委员
上海社会医疗机构协会理事会理事
上海社会医疗机构协会肿瘤学分会委员及血液肿瘤多学科专委会常委
参与的课题获2017年中华医学科技二等奖，2016年教育部高等学校科学研究优秀成果奖
在Clinical Infectious Diseases、Science Advances、Cancer Management and Research、Frontiers in Medcine、中华血液学杂志、中国感染与化疗杂志、临床血液学杂志等权威国内外期刊第一作者发表论文
任BLOOD中文版青年编委
参考文献：
1. 刘福佳, 沈杨. 血液系统恶性疾病患者接受造血干细胞移植期间血小板减少相关新进展 [J] . 国际输血及血液学杂志, 2020, 43(5): 383-390.
2. ZhengX, et al. Herombopag Promotes Platelet Engraftment and Decreases Platelet Transfusion After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation[J]. European Journal ofHaematology,2023
3.Zhu J, et al. Real-World Effectiveness and Safety of Hetrombopag for Delayed Platelet Engraftment Post-Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Blood (2023) 142 (Supplement 1): 6950.
4. 王佳丽,韩明哲.异基因造血干细胞移植后植入功能不良发生机制研究进展.中华血液学杂志, 2019, 40(9):4
5. Yuan Kong, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Oct;19(10):1465-73.
6. ASH 2022 abstract 2574（poster）
7. 中华医学会血液学分会. 造血干细胞移植后出血并发症管理中国专家共识（2021 年版）.中华血液学杂志.2021;42(4):276-280
8. Gao F,et al. Eltrombopag treatment promotes platelet recovery and reduces platelet transfusion for patients with post-transplantation thrombocytopenia. Annals of Hematology.2020;99:2679–2687
9. 促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）.中华血液学杂志, 2023,44(7) : 535-542
10. 中国临床肿瘤学会(CSCO)抗肿瘤药物治疗安全管理专家委员会.海曲泊帕临床应用指导原则.白血病.淋巴瘤, 2022, 31(10):577-582
11. Huanfeng Liu, et al. 2023 EHA #P1325
END
* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
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