2023年11月10日，全球风湿免疫学界最为瞩目的盛会——美国风湿病学年会（ACR）在美丽的圣地亚哥盛大开幕。

上海仁济风湿免疫科参会代表合影

上海交通大学医学院附属仁济医院在沈南教授的带领下在2023 ACR大会上有着非常亮眼的表现，CCMTV风湿免疫频道特别邀请在本次ACR大会上作了精彩学术报告的丁慧华博士为我们带来本届ACR大会上关于系统性红斑狼疮的热点内容！


丁慧华博士主要介绍了以下5个方面的热点内容：
CAR T细胞治疗
SGLT2 抑制剂
狼疮性肾炎的标准治疗
精准医疗
新的治疗靶点

CAR T细胞治疗


在2020年，德国的Schett教授团队在《新英格兰医学杂志》上发表了第一例采用CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮的病例。今年，Schett教授再次受邀参加2023年的ACR年会，并进行了专题报告。

在报告中，他详细介绍了第一例狼疮患者接受CAR-T细胞治疗后1000多天的随访结果。目前，该患者处于无药物缓解状态，状况良好。此外，Schett教授还分享了他们正在进行的研究，其中包括8例系统性红斑狼疮患者，前几例已在《自然医学》上发表。这次，研究团队为我们带来了更多、更深远、更长期的随访结果。

Schett教授在主旨演讲中也强调了CAR-T细胞治疗与常规B细胞靶向单克隆抗体治疗的两个重要区别。首先，CAR-T细胞能够在器官水平深层次的清除B细胞，这与仅在特定器官进行清除的B细胞靶向治疗存在明显差异。有研究发现，在狼疮患者的扁桃体内，经过B细胞靶向治疗后，并未完全清除B细胞。其次，经过CAR-T细胞治疗并清除B细胞后，新的B细胞更接近于常人，也就是我们说的B细胞得到了重启。

Schett博士的团队的四个摘要，从不同维度向我们展示了接受早期CAR-T细胞治疗的SLE患者群体的数据，涵盖了治疗耐受性、深度B细胞免疫分型和疫苗免疫等方面。

此外，我们还看到许多其他团队在进行CAR-T相关的研究，其中包括来自中国的团队提供的关于13例患者疗效、血清学以及免疫细胞组分情况的摘要。最后，来自诺华公司的RCT研究入组了3例系统性红斑狼疮患者，提供了治疗后的PKPD情况以及患者免疫学和疗效相关指标的数据。

来自纽约的Michel Sadelain教授。一直专注于CART细胞技术的研究，为我们介绍了当前CART细胞治疗在血液系统肿瘤方面取得的显著成果。他强调了对CART细胞技术的进一步革新，涵盖了CART细胞表面与其靶目标之间的亲和力、下游信号传导的增强等问题。

另一位来自华盛顿大学的学者在演讲中分享了关于CART细胞治疗的新趋势。他指出在CART细胞治疗领域，可能可以从预防疾病发生的角度着手。这意味着我们可以采取措施预防疾病的发生。然而，目前这仍处于动物研究阶段。

右下角展示的一项研究与类风湿关节炎相关。在这项研究中，研究者采取了一种不同的方法，不再将注意力集中在免疫细胞上，而是针对特定的抗原。在这项研究中，研究者们针对类风湿关节炎患者的环瓜氨酸化的蛋白进行干预。通过这种方式，希望在患者的滑液和血液中清除产生这些蛋白的致病性细胞。

SGLT2 抑制剂


在肾脏科学领域，SGLT 2抑制剂已经取得了显著的成就，并且针对肾脏性疾病的证据也在不断积累。然而，在自身免疫性疾病领域，尤其是系统性红斑狼疮领域，关于SGLT 2抑制剂的研究还相对较少。
 
在"Under Pressure: Updates in Lupus Nephritis"专题研讨会上，来自巴西的学者发表了主题演讲，重点探讨了除免疫抑制剂之外，对肾脏具有保护作用的药物。这些药物包括非激素类醛固酮受体的抑制剂、GLP-1激动剂、SGLT 2抑制剂以及内皮素受体的拮抗剂。
 
今年关于SGLT 2抑制剂在系统性红斑狼疮领域的研究主要来源于真实世界研究，尚未达到随机对照试验（RCT）的水平。其中三篇摘要来自哈佛的研究团队，他们利用电子医疗记录检索了使用SGLT 2抑制剂的自身免疫性疾病患者。这些患者主要因为患有系统性红斑狼疮而使用SGLT 2抑制剂。这些研究主要关注SGLT 2在自身免疫性疾病患者中的副作用，以及在心血管和肾脏保护方面的效果。
摘要0741：在接受SGLT 2抑制剂治疗的女性患者中，与没有自身免疫病的男性相比，她们面临的不良反应风险有所增加。
 
摘要1579：通过对整个电子病例库进行检索，筛选出使用SGLT 2抑制剂并合并狼疮或狼疮性肾炎的病例。然后，采用倾向性匹配的方法，匹配了同时合并使用了DPP 4（二肽基肽酶4）抑制剂的狼疮患者。研究结果显示，与使用DPP 4抑制剂的患者相比，SGLT 2抑制剂在狼疮或狼疮性肾炎患者中降低了主要心血管事件和肾脏疾病进展的风险。这项真实世界的研究结果为SGLT 2在系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎患者中的潜在益处提供了初步证据，为未来进行RCT研究提供了基础。
 
摘要1409：Michelle Petra教授牵头的一项关于SGLT 2在狼疮性肾炎患者中的单中心临床研究，共纳入了45例患者。在这组患者中，使用SGLT 2抑制剂前进行了3.1年的随访，之后进行了1.9年的随访。尽管在这个小样本患者群中未观察到统计学差异，但出现了两个趋势。首先，使用SGLT 2抑制剂后，患者的肾小球滤过率（EGFR）下降速度较前减缓，即EGFR下降的趋势相对较缓。其次，尽管蛋白尿的下降水平未达到统计学意义，但在使用SGLT 2抑制剂后，蛋白尿的下降趋势更为显著。

在与Michelle Petra教授交流时，她对在狼疮性肾炎患者早期接受大剂量激素的同时使用SGLT 2抑制剂的感染风险表示担忧，尤其是生殖系统感染和泌尿道感染的风险。


狼疮性肾炎的标准治疗


在狼疮性肾炎的治疗领域，标准治疗（SOC，Standard of Care）通常涉及激素与免疫抑制剂的联合应用。今年的大会就SOC治疗进行了深入讨论，涵盖了多篇研究摘要，其中两篇与SOC治疗的选择尤为相关。
 
摘要0781是一项回顾性研究，比较了低剂量激素和高剂量激素在狼疮性肾炎患者中的治疗效果。该研究综合了多项大型随机对照试验（RCT）的数据，包括沃罗孢素（voclosporin）、利妥昔单抗等治疗的研究。研究结果显示，无论是高剂量激素还是低剂量激素治疗，狼疮性肾炎患者在两种方案下的治疗应答（以CRR评判）相似。然而，高剂量激素治疗的不良反应明显多于低剂量激素治疗。
 
摘要0786则探讨了狼疮性肾炎治疗中环磷酰胺的剂量问题。此研究关注了环磷酰胺的给药方式和剂量选择，尤其是标准剂量（NIH方案）和低剂量（Euro方案）两种方案的比较。该研究通过回顾过去的历史病例，来评估这两种治疗方案的优劣。
 
研究者将患者分为两组，一组接受Euro方案（低剂量），另一组接受NIH治疗方案（标准剂量）。初步报告显示，在血清肌酐水平、补体恢复和双链DNA下降等方面，NIH方案相对于URO方案表现更好。
 
这项研究为我们初步了解了标准剂量和低剂量环磷酰胺在狼疮性肾炎中的治疗效果，但仍需更多数据来全面评估这两种治疗方案的长期效果和安全性。

精准医疗
精准医疗在狼疮领域，尤其是狼疮性肾炎领域备受关注，但因缺乏可用于临床的生物标志物，进展相对缓慢。

在全球范围内，有一些组织在精准医疗领域取得了一定的成就。OKLAHOMA团队在精准医疗领域取得显著进展，主要研究集中在狼疮领域的细胞因子预测疾病活动、发生和复发。

他们提出了一种名为"Flare risk index"的指数，通过计算血液中的特定因子来人为地构建这一指数。该指数的目标是帮助预测病人近期出现疾病活动的可能性。这一研究对于探索更有效的精准医疗手段在狼疮领域的应用具有重要意义。

另一个组织团队是AMP（Accelerating Medicines Partnership），这是一个由药企、学者和患者组成的多方合作组织。AMP团队致力于寻找能够预测狼疮性肾炎病情活动、发生和复发的新标志物。

AMP团队带来了一项关于狼疮性肾炎肾脏组织的空间转录组学研究。研究发现在狼疮性肾炎的肾组织中，髓系细胞在疾病的发生和发展中起着重要作用，尤其在膜性肾病（V型狼疮性肾炎）中占有重要地位。鉴于膜性肾病与增殖型狼疮性肾炎可能存在不同的发病机制，这一发现为深入研究提供了方向。

此外，AMP团队进行了一项关于免疫细胞的研究，将狼疮性肾炎患者分为不同的群体。与传统的标志物分型不同，通过分子分型，他们能够更精准地预测病人的预后。这种新的研究策略可能更符合病人的实际情况，有助于更好地理解和处理狼疮性肾炎的复杂性。


在今年的ACR2023大会上，我也很荣幸地做了相关的口头报告，分享了团队在精准医疗领域的狼疮性肾炎研究成果。

我们建立了精准的狼疮性肾炎的患者队列，并运用Olink技术分析了患者血浆中的蛋白标志物。我们的研究目标是解决临床上的未解问题，包括预测狼疮患者是否会发展成肾炎以及预测对治疗的应答情况。

我们的队列包括80例狼疮患者和8例健康人，其中64例狼疮患者患有肾炎，16例为初发狼疮患者。在三年的随访中，有8例初发狼疮患者发展成狼疮性肾炎。

通过蛋白组学研究，我们发现许多潜在的标志物，这些蛋白标志物在不同的分子通路中发挥重要的作用，有些与既往研究的结果相一致，还有一些是首次报告，上述标志物需要在扩大的样本中进一步验证。


新的治疗靶点




Oral number 17：研究表明，TLR7/8与自身免疫性疾病密切相关，其激活可引发下游的I型干扰素产生。该研究已进入1b期的临床研究阶段，旨在评估其在系统性红斑狼疮患者中的疗效和安全性。研究结果显示，治疗组在严重程度指数活性（CLASI-A）评分中皮损下降的分数相较安慰剂组提高了5分。在安全性方面，总体上治疗组的安全性事件略低于安慰剂组，但在非严重感染方面治疗组略高于安慰剂组。


另一项关于CD6的研究也引起了广泛关注。我们团队在狼疮肾炎患者尿液中最早发现了ALCAM标志物，并发现ALCAM参与了狼疮肾炎的发生、发展全过程。之后又发现其配体CD6在其中发挥重要的作用，相关研究已发表在The Journal of Clinical Investigation（JCI）。

摘要编号1496即为有关CD6和狼疮肾炎的研究。一项使用CD6单克隆抗体治疗狼疮性肾炎的研究取得了令人鼓舞的初步结果。研究显示，治疗组中有71%的患者在第28周达到了研究定义的完全或部分缓解。


专家简介

丁慧华 医学博士 副主任医师

上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病科
美国休斯敦大学访问学者
中国医药生物技术协会组织生物样本库分会风湿免疫病学组秘书
亚太风湿病联盟(APLAR)青年医师委员会成员
作为项目负责人承担国家级课题一项
以第一作者/通讯作者发表SCI论文20余篇

作者：Shirley
审核：丁慧华博士
主编：龚丽