原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种仅发生于脑和脊髓而没有全身其他淋巴结或淋巴组织浸润的淋巴瘤，其病例数量在过去的20年中显著增加。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是PCNSL最常见的病理类型，占80%-90%1-2。原发中枢神经系统的DLBCL已经被WHO列为非特指的DLBCL中的单独亚型。这类患者疾病侵袭性高，疾病进展迅速，整体预后较差，采用DLBCL经典的治疗方案，40%-50%的患者无法治愈或者短期内复发1。随着新药的不断发展，靶向制剂如BTK抑制剂的出现为临床提供了新的选择。本文邀请哈尔滨医科大学附属第一医院于洪娟教授分享一例原发中枢系统弥漫大B细胞淋巴瘤接受泽布替尼联合治疗方案，获得疾病缓解，安全可耐受的病例。




病史简述


基本情况
男，45岁，高血压病史数年，未规律服药，血压控制欠佳。
患者于入院前1周无明显诱因出现头痛，于门诊行头部增强MRI示：双侧颞叶、左顶、右侧基底节区异常强化，考虑 1)淋巴瘤，2）脑炎，未予重视。入院前2天上述症状加重，伴走路不稳，为求进一步诊疗来我院就诊，门诊以“颅内占位性病变”收入神经外科，病程中意识尚可，无抽搐发作，无二便障碍。
2022年6月4日首次入院神经外科，第二天，患者头痛加重，并出现意识障碍、言语含糊、烦躁、多动，查体不配合，瞳孔等大等圆，光反射迟钝，双眼辐辏不能，入院后第三天出现右下肢不自主抖动，每次持续约1分钟自行缓解，后转入淋巴瘤科治疗。


检查结果
体格检查：血压：184/103mmHg，心率：22次/分，一般状态尚可，意识尚清，言语流利，反应力和记忆力减退，眼动自如，双侧瞳孔等大等圆，直径2.0mm，光反射迟钝，双眼辐辏不能，双眼视物模糊，颈强（—），四肢活动自如，左侧肢体肢体IV级，右侧肢体肌力正常，四肢肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。
血常规：白细胞计数：7.15*10^9/L，中性粒细胞计数：4.31*10^9/L，血红蛋白计数：183g/L，血小板计数：176*10^9/L
辅助检查：总胆红素：34 umol/L，乳酸脱氢酶：279.7U/L（109~245），脾大（脾厚4.7cm，长径15.5cm），周身浅表淋巴结及腹腔淋巴结无肿大，心脏彩超显示左室壁略增厚，左室舒张功能减低，肺部CT提示双肺下叶炎症，双侧胸腔积液
病理诊断：（颅内肿物）非霍奇金淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心免疫表型。Ki-67（+，40%）, P53（+）
影像检查：.双侧颞叶、左顶、右侧基底节区异常强化，较前病变范围增大；多发脑梗死（包括脑干），部分陈旧软化；右侧基底节区陈旧出血灶；脑白质疏松；透明隔腔增宽
2022-6-20日转入淋巴瘤科继续治疗
转入后查体：血压173/107mmHg，心率27次/分，T 37.5℃
状态欠佳，意识躁动，不能言语，眼动自如，双瞳孔不等大，左2.0mm，右1.5mm，双眼辐辏不能，对光反射迟钝，左下肢肌力IV级-，其余肢体肌力正常，左上肢肌张力增高，左下肢病理征（+）
诊断：中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心免疫表型




治疗过程

给予ZR-降低剂量MAP（泽布替尼+利妥昔单抗+HD-MTX+阿糖胞苷+甲泼尼龙）方案共2疗程，ZR-MAP方案共4疗程，4周期后达完全缓解，后续行TBC方案预处理及自体造血干细胞移植，移植后泽布替尼单药维持，持续缓解状态。
患者应用ZR-MAP方案治疗后，中枢系统症状迅速缓解，机体耐受性可，治疗过程中未并发严重不良反应。












专家点评

研究显示，50-69岁的PCNSL患者进行治疗后，平均总体生存期（OS）为35个月，大多数患者无法治愈2。在过去的几十年里，PCNSL的治疗已经发生了变化，但目前还没有关于最佳治疗方案的统一共识。在1980年代初期，因为局部放疗可增加辐射端口外区域的复发，新诊断的PCNSL患者常应用全脑放疗（WBRT）治疗。WBRT治疗的总缓解率（ORR）为90%，但OS仅为12-18个月。为了进一步改善临床结果，在1980年代和1990年代将化疗添加到WBRT中，如环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松，但效果不佳，部分原因是无法有效渗透血脑屏障。随后HD-MTX与WBRT联合使用取得了突破性进展，中位OS改善至30-60个月，5年生存率为30%-50%。然而接受放化疗的患者出现神经毒性，表现为精神运动减慢、记忆功能障碍、行为改变、步态共济失调和尿失禁，导致功能严重下降。60岁以上的患者尤其容易受到神经毒性的影响3。
临床仍在持续探索可降低毒副作用，提高疗效的方法，靶向制剂的出现带来了新的可能。B细胞抗原受体（BCR）NF-κB通路中MYD88 和CD79B在PCNSL的突变率高达90%，BTK抑制剂可降低NF-κB信号通路的活性并在一系列B细胞恶性肿瘤中发挥抗肿瘤作用4。如何穿透血脑屏障发挥药物作用，是PCNSL最主要的问题之一，新一代BTKi泽布替尼具有较高的血脑屏障透过率（42.7%）5。一项回顾性研究纳入5例原发性CNSL患者，其中5例接受泽布替尼联合利妥昔单抗的治疗，1例患者接受泽布替尼单药治疗，治疗后所有患者均获得完全缓解（CR）。对于复发/难治的CNSL，经过泽布替尼联合方案的治疗，60%的患者达到CR6。
随着多项研究的开展，BTK抑制剂在CNSL方面的应用疗效和安全性得到了广泛认同。今年10月Experimental Hematology and Oncology杂志发布《布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗B细胞恶性肿瘤的专家共识》建议CNSL患者接受以BTK抑制剂为基础的方案治疗，单独或联合化疗，作为初治和复发难治患者的诱导/再诱导和维持治疗的治疗方法7。相信随着更多临床数据的公开，能为BTK抑制剂在CNSL的应用提供有力的循证支持，最终为CNSL临床治疗方案的升级助力。













专家简介
于洪娟 教授
哈尔滨医科大学附属第一医院

主任医师，硕士生导师 
哈医大一院血液内科淋巴瘤病房副主任 
黑龙江省医促会淋巴瘤及免疫治疗分会副主任委员 
中国康复医学会血液病康复专业委员会青委会委员 
中国老年医学学会血液学分会第二届青年委员会委员 
黑龙江省抗癌协会第二届淋巴瘤专业委员会委员 
中国临床肿瘤学会黑龙江省自体造血干细胞移植工作组委员
黑龙江省慢性病管理学会血管与腔内血管专业委员会委员







参考文献：
1. 张汝江,等.吉首大学学报（自然科学版）,2021,42(6):54-61.
2. 武其嘉,等.. 解放军医学院学报,2023,44(6):631-638.
3.Mendez JS, et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018 May 23;38:604-615.
4. 汪文华,等.. 中国肿瘤临床,2023,50(5):237-243.
5.Yan Zhang et al. Front Oncol. 2021 Dec 24;11:760405.
6. Song Y, et al. Exp Hematol Oncol. 2023 Oct 16;12(1):92. 

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