精准靶向治疗的发展为类风湿关节炎(RA)患者早期实现并长期维持达标治疗带来了助力，对于传统改变病情抗风湿药(csDMARDs)疗效不佳或治疗不耐受的RA患者而言，生物制剂(bDMARDs)单药治疗策略已成为RA长期管理实践应用中的有效策略1。托珠单抗作为目前国内唯一获批单药适应证的生物制剂单药治疗选择，其凭借优异的单药治疗疗效与安全性优势在众多生物制剂和小分子靶向药物选择中脱颖而出。
众所周知，RA目前尚无法根治2，有效的长期管理旨在实现疾病早期控制、阻止疾病进展，从而改善患者预后并提升其生活质量。那么，作为单药治疗优选策略的托珠单抗能否为RA患者带来长期疗效获益？本期话题，我们将着眼于托珠单抗单药治疗的长期疗效，探讨其在RA全程管理中的临床价值，以期为临床实践带来更多新启示。


12个月长期疗效获益显著，
托珠单抗单药治疗较JAK抑制剂更胜一筹

RA是一种需要长期治疗的慢性疾病，患者的依从性与其治疗结局息息相关。由于传统改变病情抗风湿药 (csDMARDs)的耐受性差和依从性往往较差，在真实世界应用中大约30%的RA患者采用bDMARD单药治疗策略1。越来越多的研究数据证实了bDMARDs和靶向合成(ts)DMARDs作为单药治疗的潜力，与此同时，研究者也基于不同靶向新药在RA长期管理中的疗效进行了深入探索。
一项研究纳入了80例未接受过生物治疗的活动性RA患者，评估比较了托珠单抗(40例，静脉注射，q4w；皮下注射，q2w)和JAK抑制剂托法替布(40例)的长期疗效。结果显示，随访12个月，两组患者的28个关节疾病活动度评分(DAS28)、简化的疾病活动度指数(SDAI)和临床疾病活动度指数(CDAI)等方面均显着下降，同时还为患者带来了生活质量和躯体功能相关获益改善3。
值得注意的是，托珠单抗单药治疗12个月时的疾病活动度改善显著优于托法替布单药治疗，经托珠单抗治疗达到DAS28和CDAI缓解的患者比例更高(图1)，且托珠单抗较托法替布治疗带来的DAS28和CRP水平改善更为显著(图1)。此次研究证据肯定了托珠单抗单药治疗的长期疗效，也为未来RA长期管理策略的药物选择带来了新的指导和启示4。
图1托珠单抗单药治疗12个月疾病活动度的改善
比JAKi托法替布单药显著更优


多项研究夯实长期用药证据基础，
5年随访数据证实托珠单抗疗效与安全性

托珠单抗作为我国目前唯一获批RA单药适应症的生物制剂4，其长期管理的疗效和安全性在多项研究中得到验证。
52周
ACT-MOVE研究评估了托珠单抗(皮下注射，162 mg qw)单药或与传统合成DMARD联合治疗RA长达52周的疗效和安全性5。
该研究共纳入了来自英国38个中心的162例患者，其中21例患者接受托珠单抗单药治疗，140例患者接受托珠单抗联合csDMARD治疗。结果显示，在所有时间点，患者CDAI评分均较基线时降低，且呈平稳下降趋势(图2)。从基线到第52周，CDAI评分的平均变化为24.55(单药治疗组和联合治疗组分别为25.48和24.42)(图2)。第52周时，所有患者中达到CDAI临床缓解(CDAI≤2.8)的患者比例29.8%(单药治疗组和联合治疗组变化相似，分别为28.6%和30.0%)(图2)，单药治疗组和联合治疗组的DAS28临床缓解率均>70%。第 52 周时，继续托珠单抗治疗的患者80%以上达DAS28临床缓解或处于较低疾病活动度(DAS28-ESR ≥2.6 且≤3.2)，且总体治疗具有耐受性5。
图2托珠单药及联合治疗从基线至52周的长期CDAI改善获益
96周
BREVACTA研究评估了托珠单抗(皮下注射，162 mg q2w)对DMARD应答不足的RA患者的长期疗效和安全性。研究结果显示，意向治疗人群(ITT)中，托珠单抗组的压痛关节数量和肿胀关节数量改善达20%(ACR20)应答率改善维持了96周以上，DAS28缓解率从第24周的33%上升到第96周的45%，且在24-96周，健康评估问卷-残疾指数(HAQ-DI)评分下降≥0.30的患者比例维持在57%-59%。此次研究证实托珠单抗q2w治疗的长期有效性和安全性可持续获益超过96周，且耐受性良好，不良事件发生率并不会随着持续暴露而增加6。
264周
AMBITION研究进一步探索了托珠单抗单药治疗RA长达5年的疗效的疗效。结果显示，托珠单抗治疗在24周和264周达到DAS28临床缓解的患者比例分别为40.2%和65.2%(图3)，且长期随访并未观察到新的安全性事件7。
图3托珠单抗单药治疗5年缓解率高达65.2%
此次AMBITION研究长达 264 周的数据再一次证实了托珠单抗长期疗效和安全性，而托珠单抗在历经长达5年时间的考验中也再次交出优异成绩，这一结果不仅为无法耐受甲氨蝶呤治疗或应答不佳的患者带来福音，同时也为未来托珠单抗单药治疗更广泛的临床应用建立了充分证据基础。


托珠单抗皮下剂型疗效持续108周，
延长间隔给药疗效保持

实现长期疗效的可持续是权衡RA治疗选择关键考量因素，而践行规范有效的RA长期管理同样要考虑治疗依从性。长达两年的开放标签MUSASHI 研究在评估托珠单抗皮下剂型单药疗法长期疗效和安全性的同时，为实践长期达标治疗的灵活给药策略进一步提供了指导依据。
MUSASHI 研究是一项为期108周的随机、平行III期试验，双盲期为24周，在后续84周的开放标签扩展期中，319 名患者继续托珠单抗(皮下注射，162 mg q2w)单药治疗。结果显示，在24周达到ACR 20/50/70缓解、低疾病活动度或临床缓解(DAS28 < 2.6)的患者比例一直持续至108 周，且整体安全性良好。值得注意的是，对于托珠单抗治疗反应良好的患者(达DAS28-ESR缓解)，将其给药频率由q2w延长至q3w仍然能维持良好疗效，延长给药间隔后12周至24周，即使托珠单抗浓度中位值从12.35µg/ml下降到0.19µg/ml，依旧能保持DAS28-ESR值保持稳定7。
图4托珠单抗单药治疗缓解患者延长给药间隔后疗效保持
上述研究中的优异疗效和安全性表现再次证实托珠单抗皮下剂型单药治疗策略在长期管理中的临床价值，而作为新一代皮下给药生物制剂单药治疗选择，其在使用上更加方便、友好，因而更有助于提升患者长期治疗依从性，同时其在长期应用中更加灵活的给药频率也有助于减轻患者因疾病和治疗带来的负担和经济压力，因而有望进一步提高患者自我管理积极性、改善患者生活质量。
总的来说，多项长期随访研究数据为托珠单抗单药治疗策略的临床应用奠定了扎实证据基础，也为践行RA长期、规范管理带来了启示。托珠单抗在RA长期治疗中的卓越疗效和安全性为广大RA患者的治疗增添了信心，尤其是在精准靶向蓬勃发展的当下，托珠单抗也势必为RA患者带来更加安全有效的个体化治疗新选择。

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参考文献：
1.An Y, et al. Clin Rheumatol. 2017 Jan;36(1)35-43.
2.中华医学会风湿病学分会.中华内科杂志, 2018, 57(4):10.
3.Gerasimova D, et al.Annals of the Rheumatic Diseases 2022;81:1307.
4.https://www.nmpa.gov.cn/
5.Isaacs JD,et al.Rheumatol Adv Pract. 2019 Apr 19;3(1):rkz010.
6.Alan Kivitz, et al.The Journal of Rheumatology April 2018, 45 (4) 456-464.
7.Atsushi Ogata， et al.The Journal of Rheumatology May 2015, 42 (5) 799-809.

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