富马酸二甲酯是一种广泛应用于多发性硬化（MS）的疾病修正治疗（DMT）口服药物，其疗效和安全性特征得到了十多年经验的支持，全球近60万患者接受富马酸二甲酯治疗，是全球使用患者数最多的DMT药物，已于2021年在中国获批使用，2022年纳入中国医保报销目录。近日，《运用改良Delphi法对富马酸二甲酯在多发性硬化治疗中的临床应用更新》（以下简称《更新》）在Therapeutic Advances in Neurological Disorders发表[1]（图1），《更新》由7位国际及7位中国MS领域权威专家组成科学指导委员会（SC），回顾了富马酸二甲酯的特征数据，并评估现有数据与其在中国使用的相关性。最终，SC成员就45项声明达成共识。
图1 《运用改良Delphi法对富马酸二甲酯在多发性硬化治疗中的临床应用更新》发布
来源：Therapeutic Advances in Neurological Disorders 官网

富马酸二甲酯有着丰富、详实的循证医学证据，而这些令人振奋的研究结果，也在不断改写着权威指南推荐。本文以此次临床应用更新为主线，就富马酸二甲酯的作用机制及疗效相关内容作一综述。主要内容包括：（1）富马酸二甲酯具有独特作用机制，通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2），可同时激活抗氧化和抗炎反应，实现免疫调节和神经保护双重作用。（2）富马酸二甲酯是复发缓解型多发性硬化（RRMS）或孤立综合征（CIS）的一线治疗药物。（3）尽早启动富马酸二甲酯治疗可为患者提供更大的长期临床获益。


一、独特作用机制，免疫调节和神经保护双重获益

在《更新》中，就富马酸二甲酯的作用机制方面，有2项声明达成共识：（1）研究认为富马酸二甲酯通过抗炎和抗氧化通路在MS中发挥其临床作用。富马酸二甲酯的确切作用机制仍在持续研究中（证据评级：+/中高）。（2）富马酸二甲酯对中枢神经系统（CNS）细胞具有潜在的多重益处，包括通过Nrf2通路调节小胶质细胞（证据评级：+/中高）[1]。
富马酸是氧化呼吸功能所必需的天然分子，富马酸二甲酯配制成口服肠溶微片，装于胶囊中。口服后，富马酸二甲酯经酯酶快速首过水解，转化为其活性代谢物富马酸单甲酯，通过激活Nrf2，可同时激活抗氧化和抗炎反应（图2）。

图2 富马酸二甲酯可同时激活抗氧化和抗炎反应
注：DMF：富马酸二甲酯；MMF：富马酸单甲酯；Nrf2 =核因子E2相关因子2；Keap1 = Kelh样ECH相关蛋白1

（一）富马酸二甲酯具有抗炎/免疫调节作用
富马酸二甲酯可对抗中枢炎症、周围炎症，减少免疫细胞渗入CNS，其作用机制如下：（1）免疫细胞储备转移：富马酸二甲酯使相关的免疫细胞群向抗炎表型转变，减少巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。（2）淋巴细胞信号：富马酸二甲酯减少促炎性趋化因子和细胞因子的产生。（3）血脑屏障（BBB）的免疫细胞浸润：富马酸二甲酯抑制细胞黏附，防止BBB浸润。

（二）富马酸二甲酯具有神经保护/细胞保护作用
富马酸二甲酯可抗氧化应激、减少髓鞘脱失、减少轴索横断、减少神经退行性变，其作用机制如下：（1）激活经典的抗氧化通路：富马酸二甲酯通过激活Nrf2使得上调下游基因的表达，例如HO1、NQO1、GCLC。（2）代谢/线粒体：富马酸二甲酯显示促代谢作用，提升细胞在氧化应激下的存活能力。（3）抗凋亡信号：富马酸二甲酯上调OSGIN1通路，导致p53介导的细胞周期停滞。（4）减少神经毒素：富马酸二甲酯可防止激活的小胶质细胞分泌神经毒素。


二、高效DMT药物，用于MS患者一线治疗

在《更新》中，2项共识声明明确了富马酸二甲酯的一线治疗地位：（1）富马酸二甲酯因其疗效和安全性的良好平衡，适合作为RRMS或CIS患者的一线治疗（证据评级：+/中高）。（2）在初治患者和从其他一线治疗转换的患者中，富马酸二甲酯均是一种有效且耐受性良好的治疗药物（证据评级：+=/中高）[1]。

（一）富马酸二甲酯满足MS的治疗目标
在临床试验中，富马酸二甲酯可以显著减少疾病复发、降低残疾进展、抑制MRI活动，并减轻部分患者症状，如认知功能障碍等（表1）[2-9]。

表1 富马酸二甲酯满足MS的治疗目标
注：DMF：富马酸二甲酯；ARR：年复发率

（二）富马酸二甲酯符合高效DMT药物标准
 权威指南将高效DMT定义为ARR减少超过50%。据日本（东亚）上市后监测中期数据，，富马酸二甲酯治疗后，MS患者ARR降低超60%[10]，符合高效DMT药物的标准。
富马酸二甲酯在高疾病活动度RRMS患者中的临床疗效分析结果显示：与安慰剂相比，高疾病活动度RRMS患者使用富马酸二甲酯 240 mg BID治疗2年，ARR降低60.3%（P=0.0018），同时预估复发风险显著降低（HR=0.368，P=0.003）[11]。
根据37项真实世界研究的信息汇总，富马酸二甲酯的疗效优于IFNβ、醋酸格拉替雷和特立氟胺，与芬戈莫德疗效相当。


三、富马酸二甲酯尽早治疗，长期获益

《更新》中的共识声明包括：（1）富马酸二甲酯是治疗RRMS的有效疗法；可减少复发、年化复发率、疾病的影像学证据、血清NfL水平和残疾进展（证据水平：+ +/高）。（2）与晚期启动治疗相比，早期启动DMT可为患者提供更大的长期临床获益（证据水平：+ +/高）。（3）在初治患者中，血清NFL水平可预测对DMT（包括富马酸二甲酯）的反应；启动治疗后，富马酸二甲酯可降低此类患者的血清NFL水平（证据水平：+ =/中高）[1]。
PROTEC真实世界研究结果表明，富马酸二甲酯治疗尽早启动，更多获益：与开始富马酸二甲酯治疗前12个月相比，RRMS患者富马酸二甲酯治疗后12个月，新诊亚组（入组前1年内诊断MS，未使用过获批的MS药物治疗）ARR降低84%；≤3.5 EDSS亚组（基线EDSS评分≤3.5分）ARR降低77%；≤1次复发亚组（过去1年复发≤1次）ARR降低71%[3]。
随访时间长达13年的ENDORSE研究结果显示：富马酸二甲酯连续治疗10年，有45%的患者无复发；在基线时无行走障碍的患者中，77%的患者维持行走能力；连续治疗10年，总体ARR仍然很低，仅为0.143（95% CI，0.120~0.169）[2]。


小结
富马酸二甲酯用于复发型MS成年患者的治疗，包括CIS、RRMS、活动性继发进展型MS（SPMS），有着丰富、详实的循证医学证据支持其积极疗效。对于中国未满足的MS治疗需求，富马酸二甲酯是极具价值的新增解决方案。

参考文献：
[1]  Ralf Gold, Michael Barnett, Andrew Chan, et al.Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 2023, Jul 14.
[2]   Ralf Gold, et al. Multiple Sclerosis Journal, 2021, 1-16.
[3]   Berger T, Brochet B, Brambilla L, et al. Mult Scler J Exp Transl Clin, 2019, 5(4): 2055217319887191.
[4]    American Academy of Neurology (AAN) 2022, 74th Annual Meeting, P7.4-009.
[5]   Viglietta V, Miller D, Bar-Or A, et al. Ann Clin Transl Neurol, 2015, 2(2): 103-118.
[6]   Nakamura K et al. Presented at The 31st Annual Meeting of the Japanese Society for Neuroimmunology；September 26-27, 2019；Chiba, Japan.
[7]   Gold R, Arnold DL, Bar-Or A, et al.Ther Adv Neurol Disord, 2020, 13: 1-17.
[8]   Sejbaek T et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019;90(12):1324-1330.
[9]   Zipoli V et al. Presented at ECTRIMS; October 10–12, 2018; Berlin, Germany. P457.
[10]  Hirofumi Ochi, et al. Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology (May 18-21, 2022, Tokyo), Pe-043.
[11]  Hutchinson M et al, 66th AAN, Philadelphia, PA, P3.189.

富马酸二甲酯肠溶胶囊简明处方信息
【药品名称】
通用名称：富马酸二甲酯
英文名称：Dimethyl Fumarate Enteric Capsules
汉语拼音：Fumasuan'erjiazhi Changrongjiaonang
【性状】
本品为硬胶囊，内容物为白色至类白色微片。
【规格】
（1）120 mg （2）240 mg
【适应症】
本品用于复发型多发性硬化成年患者的治疗：包括临床孤立综合征、复发缓解型、活动性继发进展型。
【用法用量】
一般信息：本品的起始剂量为120mg每日两次，口服。7 天后，剂量应增加至维持剂量 240 mg 每日两次， 口服。若对维持剂量不耐受，则可考虑剂量暂时减少至120mg每日两次。在 4 周内应恢复推荐剂量240mg每日两次。若恢复至维持剂量仍无法耐受，应考虑停用本品。随餐服用本品可降低潮红的发生率。或者，在服用本品前 30 分钟服用非肠溶包衣阿司匹林（最高剂量为 325 mg），可降低潮红的发生率或严重程度。本品应整粒吞服,不得压碎或咀嚼，胶囊内容物不得洒在食物上。本品可随餐服用或不随餐服用。
开始治疗前的血液检查：在开始治疗前获取全血细胞计数（CBC）（包括淋巴细胞计数）。在采用本品治疗前获取血清转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素水平。
特殊人群：无需根据体重、性别和年龄调整剂量。目前尚未在肝损伤或肾损伤受试者中开展研究。然而，这两种情况预计不会影响对富马酸单甲酯（MMF）的暴露量，因此无需调整剂量。
【禁忌症】
已知对富马酸二甲酯或本品的任何辅料具有超敏反应。
【不良反应】
本品最常见的不良反应（发生率≥10%并且比安慰剂组高出≥2%）是潮红、腹痛、腹泻和恶心。重要不良反应：速发过敏反应和血管性水肿；进行性多灶性白质脑病；带状疱疹和其他严重机会性感染；淋巴细胞减少症；肝损伤；潮红。
【特殊人群用药】
妊娠：目前尚无关于妊娠女性使用本品的相关发育风险的足够数据。根据动物试验数据，富马酸二甲酯可能对胎儿产生伤害。根据动物试验数据，本品可能对胎儿产生伤害。