摘要
近日，由中国抗癌协会、上海市抗癌协会、上海市医师协会肿瘤分会主办，复旦大学附属肿瘤医院承办，上海市医学会肿瘤内科专委会、中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会、上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会、上海市抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会协办的第六届上海国际肿瘤内科学论坛（The Sixth Shanghai International Medical Oncology Symposium ，6th SIMOS）在沪上隆重召开，会议主题：“循证与安全，Evidence & Safety”。
目前，对PAM通路所有节点（PI3K、Akt和mTOR）的干预研究为晚期恶性肿瘤提供了有效的治疗方法。会上，江苏省肿瘤医院冯继锋教授进行了《实体肿瘤中PAM抑制剂单药及其联用的循证医学证据》精彩的学术分享。会后，CCMTV有幸采访到冯继锋教授，为我们进一步介绍PAM抑制剂的代表性药物和最新研究进展。

  一马当先，PAM通路抑制剂在乳腺癌领域的研发进展
冯继锋教授：PI3K/AKT/mTOR通路上的靶点经常在癌症中发生突变并被激活，具有驱动肿瘤细胞转移、耐药、增殖等作用。近年来，针对这一信号通路上靶点的靶向治疗研究层出不穷。
从PAM通路抑制剂目前在实体瘤的研究进展来看，其在乳腺癌上的证据积累，研发进展一马当先。
表. PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在实体瘤的研发进展
PI3Kα抑制剂Alpelisib（阿培利司）
Alpelisib（阿培利司）是一种针对PI3Kα亚型具有强效和特异性的药物，近年来，Alpelisib取得了不错的研究进展。SOLAR-1研究探索了Alpelisib+氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效。Alpelisib+氟维司群治疗组的中位无进展生存期（PFS）显著改善，从5.7个月延长至11.0个月。基于SOLAR-1研究，美国FDA已批准Alpelisib上市。
图. SOLAR-1研究Alpelisib+氟维司群显著延长HR+/HER2-、PIK3CA突变ABC患者PFS
目前CDK4/6抑制剂已经成为HR+/HER2- mBC的标准初始治疗，CDK4/6抑制剂治疗进展后，成为研究的新热点。BYLieve研究评估了Alpelisib在CDK4/6抑制剂耐药后人群使用效果，研究结果显示，Alpelisib联合芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群均可获益，PFS可达到5.6~7.3个月。
图. BYLieve研究CDK4/6抑制剂耐药后，Alpelisib联合AI或氟维司群均可获益
PI3Kα抑制剂Inavolisib（GDC-0077）
另一款PI3Kα抑制剂Inavolisib（GDC-0077），从目前已公布的其Ⅰ/Ⅰb期GO39374研究结果看：Inavolisib联合治疗显示出初步抗肿瘤活性且安全可管理。正在进行的Ⅲ期INAVO120研究，将在更大样本检验其安全性和有效性。
图. Ⅲ期INAVO120研究设计
AKT抑制剂Capivasertib
AKT是PAM信号通路中的关键一环。Capivasertib是针对AKT通路的强效选择性抑制剂，关键Ⅲ期CAPItello-291研究结果显示，Capivasertib+氟维司群显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS，中位PFS达7.2个月。Capivasertib+氟维司群已于上周（2023年11月16日）获得FDA批准，用于患有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN突变，在转移性疾病中接受至少一种基于内分泌的方案治疗后进展，或在完成辅助治疗后12个月内复发的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。
图. CAPItello-291研究整体人群的PFS
图. Capivasertib+氟维司群获得FDA批准
mTOR抑制剂依维莫司
mTOR抑制剂依维莫司，基于BOLERO-2研究，FDA获批HR+/HER2- mBC适应症。国内桥接研究BOLERO-5助力依维莫司联合依西美坦适应症获批。多个真实世界临床研究数据不断发布，提示其在post CDK4/6i的治疗获益。
图. BOLERO-2研究依维莫司联合依西美坦二线治疗的PFS和OS
  星火燎原，PAM通路抑制剂在更多实体瘤领域的进展值得期待
冯继锋教授：同时我们也看到PAM通路抑制剂在其他实体瘤的一些研究进展。
目前，依维莫司已被批准用于晚期肾细胞癌二线治疗、不可切除或转移性的分化良好的成人胰腺神经内分泌肿瘤（NETs）及非功能性胃肠、肺NETs患者。
此外，我们也看到另一款AKT抑制剂Ipatasertib在转移性前列腺癌（mCRPC）的初步疗效。
目前仍然有诸多PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在实体瘤的研发目前在Ⅰ/Ⅱ期阶段，期待更多的研究进入关键Ⅲ期阶段，为肿瘤精准治疗提供更多的证据。
公布
冯继锋教授
主任医师，教授，博士生导师
江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院党委书记
江苏省肿瘤专业质控中心主任
国家卫生健康委合理用药专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会主委
中国抗癌协会淋巴瘤专委会候任主委
中国医师协会第一、二届肿瘤分会副会长
中国临床肿瘤学会罕见病专委会副主委
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会主任委员
江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会主任委员
江苏省预防医学会肿瘤学分会主任委员
江苏省老年医学会肿瘤学分会主任委员

审核｜冯继锋教授
责编｜赵德云、叶静  编辑｜梅婕
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