近年来谈及肿瘤治疗时，不得不提的就是抗体偶联药物（ADC），ADC药物是继PD-1单抗肿瘤药之后，肿瘤研发领域的一大热点。ADC药物是由单克隆抗体分子、连接子和细胞毒性药物组成的新型抗癌药物，其中单克隆抗体可以精准定位癌细胞的载体，通过偶联链将细胞毒性药物运送到肿瘤细胞内，从而实现对肿瘤细胞的精准打击。

近年来，ADC药物在肺癌领域，针对人类表皮生长因子受体2（HER2）、人表皮生长因子受体3（HER3）、人类滋养层细胞表面抗原2（TROP2）、细胞间质上皮转换因子（c-MET）等诸多不同靶点的研究以及探索已经走在了领域前列。

在2023世界肺癌大会（WCLC）上，ADC甚至被形容为肺癌治疗的“The Next Tsunami（下一次海啸）”。今天小编就给大家介绍非小细胞肺癌（NSCLC）高表达的TROP2靶点，以及肺癌领域中围绕TROP2靶点相关的治疗进展。





TROP2靶点介绍
TROP2（trophoblast cell surface antigen 2）全称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，是一种细胞表面糖蛋白，1981年时首次被发现[1]。

Trop-2由位于 1 号染色体上的肿瘤相关钙信号转导2（TACSTD2）基因编码，属于TACSTD基因家族。Trop2是由323个氨基酸组成、分子量约35 kD的跨膜蛋白，Trop-2 蛋白结构由疏水性前导肽、细胞外结构域、跨膜结构域和胞质尾部组成。其胞内域第303位存在丝氨酸残基，可被PKC磷酸化，传递下游信号通路[2]。

其中胞质尾区中存在高度保守的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸结合序列和酪氨酸及丝氨酸磷酸化位点，对于信号转导具有重要作用。蛋白激酶 C 可磷酸化 Trop-2，导致其功能区域构象改变，这对于 Trop-2 活性调节具有重要意义[2]。
图1. Trop2基因的结构
图2. Trop2蛋白的结构




TROP2蛋白的表达
在正常情况下，Trop-2是胚胎发育的一个关键基因，参与胎儿肺、肾以及胃肠道的发育形成。比如说人为降低胎肺中的Trop-2 mRNA水平，就会导致胎肺成纤维细胞增殖减慢，严重的甚至会让胎肺停止发育。

在成人的许多正常组织中观察到TROP2表达，包括皮肤、食道、乳房、肾脏、肝脏、胰腺、前列腺和肺，但表达有限。但是在多种恶性肿瘤，特别是上皮癌中高度表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等[3]。

具体来说，宫颈癌、三阴乳腺癌和尿路上皮癌中的Trop-2中高表达率分别高达89%、88%和83%，在肺鳞癌、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等常见癌症中也有很高的中高表达率。数据显示 TROP2 在 NSCLC 中高表达，包括 64% 的腺癌和75%的鳞状细胞癌[4]，这也为 TROP2-ADC 在 NSCLC 治疗中的探索提供了理论依据。

图3. Trop-2 在多种肿瘤中过表达




肺癌中TROP2蛋白的生物学意义
TROP2表达与肿瘤恶性程度及预后有关，在肺癌中Trop2过表达提示预后不良，与上皮细胞黏附分子过表达预示良好相反。在肺腺癌中Trop2表达与p53突变之间存在显著相关性。

Trop2通过激活蛋白激酶1/2信号通路促进非小细胞肺癌的新生血管形成。体外和体内的研究模拟了人类非小细胞肺癌肿瘤微环境，证明Trop2在调节胰岛素样生长因子2-胰岛素样生长因子1受体-蛋白激酶B轴信号传导以促进耐药和肿瘤微环境重塑中发挥关键作用。




TROP2 ADC治疗肺癌
目前，靶向 TROP-2 的放射免疫疗法、抗体药物联合传统化疗、化学抑制剂疗法及抗体偶联药物正在迅速发展并逐渐应用于临床研究，尤其以 ADC 药物为首。

TROP2靶向 ADC药物均由TROP2靶向单克隆抗体和高活性载荷通过特异性连接子偶联而成，能与表达TROP2的肿瘤细胞特异性结合，并在受体介导的内吞作用下进入肿瘤细胞，进而释放载荷，起到抗肿瘤杀伤作用。

尽管，Trop2 ADC是一种富有治愈前景的癌症治疗选择。然而，由于恶性肿瘤的异质性和个体差异性，单独使用一种治疗药物或疗法很难取得更好的治疗效果，ADC药物也不例外。有研究表明，Trop2 ADC作为单一疗法在临床阶段存在一些不理想的结果，包括疗效不理想、对多器官脏器的副作用和耐药性等。因此，探索不同类型药物的联合治疗策略已成为抗肿瘤药物研究的热点。除了单药，TROP2靶向ADC药物联合免疫检查点抑制剂±化疗等也开展了多项治疗晚期NSCLC的临床试验，让我们拭目以待！

参考文献：
[1]LIPINSKI M, PARKS D R, ROUSE R V, et al. Human trophoblast cell-surface antigens defined by monoclonal antibodies [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1981, 78(8): 5147-50.
[2]Wen Y, et al. A literature review of the promising future of TROP2: a potential drug therapy target[J]. Ann Transl Med. 2022;10(24):1403.
[3]Liu X, Deng J, Yuan Y, Chen W, Sun W, Wang Y, et al. Advances in Trop2-targeted therapy: novel agents and opportunities beyond breast cancer. Pharmacol Ther. 2022;239:108296.
[4]Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, et al. Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes. Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):28725-28735.
审批码CN-20231123-00002

编辑 | YJ
责编 | 赵德云


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