摘要
HER3是一种ERBB受体，在许多肿瘤类型中与预后不良有关，从发现至今三十多年以来，尚未有针对HER3的药物获批上市。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）是靶向HER3的新一代ADC，具有连接子可裂解、载荷活性强、抗肿瘤“旁观者效应”等药物优势。近日，HER3-DXd的SOLTI TOT-HER3（NCT04610528）机会窗试验，即介于诊断和标准治疗过程当中的窗口期研究，探讨了生物标志物和相关的新型靶向药物治疗疗效的相关性，其Part A最终结果发表在Annals of Oncology杂志上。
研究设计
SOLTI TOT-HER3研究是一项机会窗、多中心、单臂、术前试验，旨在评估单剂量HER3-DXd治疗初治早期乳腺癌患者的疗效。入组患者为未经治疗、原发肿瘤≥1cm、Ki-67≥10%、可手术的HER2-乳腺癌，其中
A部分患者为HR+/HER2-，接受1剂6.4 mg/kg HER3-DXd治疗；
B部分患者包括HR+/HER2-和三阴性乳腺癌（TNBC）两个队列，接受1剂5.6 mg/kg HER3-DX治疗。
A部分的主要目的在于评估HER3-DXd治疗前后（基线和第1周期第21天，C1D21）的肿瘤细胞及肿瘤浸润性淋巴细胞（CelTIL）评分变化。次要目的包括C1D21评估的客观缓解率（ORR）、根据ERBB3 mRNA和HER3蛋白质和基于HER3-IHC蛋白基线表达水平的CelTIL评分的变化、基于HER3-IHC的表达与ERBB3 mRNA表达的相关性、基于PAM50特征的CelTIL评分的变化、安全性和耐受性等。
图. SOLTI TOT-HER3研究设计
研究结果
A部分纳入78例患者，在ERBB3 mRNA分组中，超低组有15例患者，低、中、高mRNA组各有21例。67例（86%）患者的HER3 IHC蛋白表达可评估，其中，12例（17.9%）为HER3低表达（25%~74%），1例（1.5%）为HER3阴性（＜25%）。
图. ERBB3 mRNAa和基线HER3膜蛋白表达在所有筛查患者和入组患者中的分布
所有患者和基于临床应答的CelTIL评分
CelTIL评分在1例患者的C1D21活检中无法评估，因此对总共77例患者进行主要疗效分析。
中位CelTIL评分升高3.5（IQR 3.8-12.7；Wilcoxon signed-rank test P=0.003），平均升高6.9（95%CI  3.40-10.19）。77例患者中，62例临床疗效可评估，ORR为45.2%，其中14例完全缓解（CR），14例部分缓解（PR，各22.6%）。CelTIL评分在肿瘤应答人群中有更显著的升高（中位升高+11.9），相较于疾病稳定（SD）的人群（中位升高+1.9）。
图. C1D21与基线的肿瘤大小变化，并基于PAM50固有亚型、ERBB3 mRNA队列和CelTIL评分变化
图. 所有患者（A）和基于临床应答（B）的CelTIL评分变化
基于基线ERBB3 mRNA水平、HER3蛋白表达和PAM50亚型的CelTIL评分变化和临床应答
CelTIL评分变化或临床应答与基线ERBB3 mRNA和HER3水平无关。
基线样本中基于PAM50的亚型分布如下：luminal A型51.9%（n=40）；luminal B型41.6%（n=32）；基底细胞亚型3.9%（n=3）；HER2富集型2.6%（n=2）。
接受治疗后，29例患者（37.7%）发生PAM50亚型转变：21例luminal B型转变为luminal A型（n=20）和HER2富集型（n=1）；6例luminal A型转变为luminal B型（n=2）和普通型（n=4）；1例HER2富集型转变为luminal A型；1例基底细胞亚型转变为luminal B型。3例患者在治疗后活检中没有发现残留肿瘤，他们在基线时分别为luminal A型、luminal B型和HER2富集型。
与luminal型和低/中PAM50复发风险（ROR）相比，基线非luminal型和高ROR在C1D21时的CelTIL评分升高更多。
图. 自基线至C1D21的PAM50和ROR转变
自基线至C1D21不同基因表达和生物标志物变化
对74个配对肿瘤样本的分析显示，与基线活检相比，23个基因在C1D21时上调（包括免疫相关基因如CD8A、CD4和PDCD1），44个基因下调（包括增殖相关基因如MELK、MKI67和UBE2T）。
安全性
≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率为17.9%，均可逆。未报道间质性肺疾病和死亡事件。
表. TEAE
研究结论
对于未接受过任何治疗的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，6.4 mg/kg剂量下HER3-DXd单药治疗1剂的ORR为45.2%。
基线ERBB3 mRNA或HER3 IHC表达与CelTIL评分变化无关。但是，观察到的肿瘤微环境变化和有潜力的ORR，可能会转化为新辅助治疗中应答率的提高和长期结果的改善。
低HER2 IHC与HER3-DXd疗效密切相关，提示HER3-DXd可能对极低HER2表达的HR+乳腺癌患者具有更高活性，可为这部分患者提供新的治疗选择。
接受1剂HER3-DXd治疗后达到CR或PR的患者，较达到SD的患者有更明显的免疫浸润。提示，后续抗PD-1/PD-L1相关的免疫治疗可能会和HER3-DXd的药物存在协同治疗的作用，与既往临床前研究的结果一致，也为后续临床实践中的应用提供了很好的启示。
安全性可耐受，与既往报道一致。
VALENTINE研究（NCT05569811）已启动，以进一步验证这些发现。



参考文献
REFERENCES
Oliveira M, Falato C, Cejalvo JM, et al. Patritumab deruxtecan in untreated hormone receptor-positive/HER2-negative early breast cancer: final results from part A of the window-of-opportunity SOLTI TOT-HER3 pre-operative study. Ann Oncol. 2023 Aug;34(8):670-680.

编辑｜梅婕
审核｜叶静 责编｜赵德云
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