摘要
一年一度的肺癌领域学术盛会世界肺癌大会（WCLC）即将于2023年9月9日~12日召开。日前，除Plenary Session之外的摘要已公布，CCMTV小编带您一文速览ADC药物Oral专场4项最新研究进展，包括HER3 ADC药物Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）、Trop2 ADC药物戈沙妥珠单抗（SG）和Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd），以及B7-H3 ADC药物Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd；DS-7300）。
1、HERTHENA-Lung01研究：Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）用于EGFR-TKI和含铂化疗治疗后的EGFR突变NSCLC（OA05.03）
2期、开放标签HERTHENA-Lung01研究纳入既往EGFR-TKI和含铂化疗经治的晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，接受HER3-DXd 5.6mg/kg IV Q3W或递增方案（3.2~4.8~6.4mg/kg）。基于1期数据的获益-风险评估，递增组的入组提前结束；5.6mg/kg组的入组已完成。主要终点为盲态独立中央评审委员会（BICR）评估的确认客观缓解率（cORR）。
5.6mg/kg组中，225例患者接受HER3-DXd治疗。截至2022年11月21日，中位研究持续时间13.1个月，中位治疗持续时间5.5个月。cORR为28.4%，中位缓解持续时间（DOR）为6.0个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）为11.9个月。在广泛经治的HER3表达和不同EGFR-TKI耐药机制的患者中观察到临床活性。在基线未经放疗的脑转移患者中（n＝30），中枢神经系统（CNS）cORR为36.7%，10/30例患者达到完全缓解。
不良事件（AE）整体可控可耐受，与既往的观察结果一致。10例患者（4.4%）的停药以及4例患者（1.8%）的死亡与药物相关AE有关。≥3级药物相关AE发生率为45.3%。经独立判定，药物相关间质性肺病发生率为5.3%（9例1/2级，2例3级，1例5级）。
结论
在这类存在明显未满足需求和有限治疗选择的患者中，HER3-DXd表现出具有临床意义的疗效，此外，本研究还首次报道了HER3-DXd在CNS中的疗效。安全性整体可控。HER3-DXd是既往经治的EGFR突变NSCLC患者极具潜力的治疗选择。针对EGFR-TKI治疗进展后的EGFR突变NSCLC，3期HERTHENA-Lung02研究（NCT05338970）目前正在进行中。
2、EVOKE-02研究：戈沙妥珠单抗（SG）+帕博利珠单抗一线治疗转移性NSCLC的初步结果（OA05.04）
全球、开放标签、多队列、2期EVOKE-02研究（NCT05186974）旨在评估Trop2 ADC药物SG+帕博利珠单抗±铂类化疗一线治疗mNSCLC，本次报道队列A和B中SG+帕博利珠单抗治疗的初步结果。PD-L1 TPS≥50%（队列A）和PD-L1 TPS＜50%（队列B）患者，接受SG 10mg/kg D1和8+帕博利珠单抗200mg D1，21天为1周期。研究终点包括ORR、PFS、DOR、疾病控制率（DCR）、OS和安全性。
截至2023年1月13日，队列A 16例和队列B 28例共44例患者接受SG+帕博利珠单抗治疗。疗效可评估患者（队列A 8例和队列B 18例）中，队列A的ORR为75%，队列B的ORR为44%。
安全性评估患者（n=44）中，3/4级TEAE发生率为52%。最常见的任意级别TEAE为腹泻（50%）、贫血（41%）、乏力（36%）和中性粒细胞减少症（32%）。因TEAE导致SG停药率为7%。3例患者（7%）因TEAE死亡，仅1例（2%）被认为与研究治疗相关。
结论
在队列A和B中，SG+帕博利珠单抗治疗初治的mNSCLC患者表现出令人鼓舞的早期疗效和可控的安全性，与各药物已知的安全性一致。
3、1b期TROPION-Lung04研究初步结果：Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）+度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期/转移性NSCLC（OA05.06）
针对晚期/mNSCLC的1b期、多中心、开放标签、剂量递增/确认和扩展的TROPION-Lung04研究（NCT04612751）中期分析首次报道队列1~4的数据。队列1的患者和队列2中的1例患者接受过≥1线含铂化疗和抗PD-1/L1治疗。随后的患者为初治或接受过≤1线系统性化疗，没有ICI。患者接受Trop2 ADC药物Dato-DXd（队列1/3为4mg/kg，队列2/4为6mg/kg）+度伐利尤单抗（所有队列1120mg）+至多4周期卡铂（队列3/4 AUC=5），Q3W直至疾病进展或不可耐受的毒性。在第一部分（剂量递增/确认）试验中，队列1-4队列采用3~6例患者的mTPI-2设计。基于观察到的剂量限制毒性（DLT），第2部分（剂量扩展）被开放（队列3是一个必要的降级队列）。主要终点为安全性/耐受性。次要终点包括研究者评估的ORR和DCR。
截至2023年3月6日，队列1（n=5）、队列2（n=19）和队列4（n=14）的38例患者疗效可评估。队列4的2例患者报告DLT，1例3级发热性中性粒细胞减少症；1例3级黄斑丘疹性皮疹和口腔炎导致第2周期延迟2周以上。随后队列2（双药）和队列4（三药）剂量扩展也未观察到进一步的DLT。
队列2/4中，73.7%/92.9%的患者为初治晚期/mNSCLC，PD-L1表达＜1%、1%~49%和≥50%的患者比例分别为31.6%/42.9%、31.6%/21.4%和36.8%/35.7%，中位治疗周期数为8.0/8.5，31.6%/50.0%的患者仍在治疗中。
队列2一线治疗的患者中，ORR为50.0%，DCR为92.9%；队列4一线治疗的患者中，ORR为76.9%，DCR为92.3%。疗效可见于所有PD-L1表达水平的患者，三药疗效整体上优于双药。
队列2最常见的TEAE（所有级别/≥3级）为便秘（57.9%/0）、口腔炎（52.6%/10.5%）、脱发（52.6%/0）和恶心（42.1%/0）；队列4中为口腔炎（64.3%/7.1%）、脱发（57.1%/0）、恶心（57.1%/0）、贫血（50.0%/35.7%）。队列2/4中，因TEAE导致停药和Dato-DXd减量发生率分别为21.1%/21.4%和15.8%/35.7%。无治疗相关死亡事件。
结论
Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期/mNSCLC安全性可控，抗肿瘤活性令人鼓舞。
4、Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd；DS-7300）治疗复发性SCLC：一项1/2期研究亚组分析（OA05.05）
I-DXd是一种靶向B7-H3的新型ADC药物。2022年ESMO大会上报道了I-DXd治疗多线经治晚期实体瘤患者的1/2期研究结果（相关阅读：2022 ESMO | ADC新秀！B7-H3 ADC药物DS-7300治疗SCLC，ORR高达53%，并对多种实体瘤有效）。本次报道中位随访11.7个月后，I-DXd 4.8~16.0mg/kg治疗第一部分中SCLC亚组的ORR、PFS、OS，以及基于B7-H3表达的疗效分析。
截至2023年1月31日，21例SCLC患者疗效和安全性可评估。目前2例患者仍在治疗。患者既往接受中位2线治疗，大多为含铂化疗和免疫治疗经治。安全性与既往报道一致。ORR为52%，其中1例患者达到完全缓解，10例部分缓解。中位DOR为5.9个月，中位PFS为5.8个月，中位OS为9.9个月。
截至2022年6月30日，16例患者的B7-H3可评估，B7-H3表达水平均为中等至高表达。最佳缓解或肿瘤缩小与B7-H3阳性或高表达之间没有关联，未来还需更大样本量的研究进行验证。
结论
I-DXd为多线经治的SCLC患者带来持久稳健的疗效，安全性可控可耐受。近期一项专门针对广泛期SCLC二或三线治疗的2期研究（NCT05280470）正在进行中。


参考文献
REFERENCES
1. H.A. Yu, et al. Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFRTKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01. 2023 WCLC Abs OA05.03.
2. B.C. Cho, et al. Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab in 1L Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Preliminary Results of the EVOKE-02 Study. 2023 WCLC Abs OA05.04.
3. K.P. Papadopoulos, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04. 2023 WCLC Abs OA05.06.
4. M. Johnson, et al. Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in Patients with Refractory SCLC: A Subgroup Analysis of a Phase 1/2 Study. 2023 WCLC Abs OA05.05.
编辑｜梅婕 
审核｜叶静 责编｜赵德云
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