近日，由复旦大学附属中山医院谭黎杰教授团队开展的一项新辅助阿得贝利单抗单药治疗局部晚期可切除食管鳞癌（ESCC）1b期研究（NATION-1907研究）发表于国际著名期刊Nature Medicine（IF=82.9），引起了广泛关注和讨论。8月9日晚，6位食管外科专家对话研究者，复旦大学中山医院谭黎杰教授代表研究团队，分享研究背后的故事，引领大家深度探讨食管癌新辅助免疫治疗的未来。




图：所有参会专家合影
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活动开篇，谭黎杰教授分享了NATION-1907研究开展的背景：

2019年受肺癌新辅助免疫单药CheckMate-159研究的启发，研究团队希望探索新辅助PD-L1单抗单药在食管鳞癌中的应用；
当时尚无PD-L1单抗用于食管鳞癌相关研究报道；
研究团队希望排除其他治疗方式干扰，探索免疫单药对免疫微环境的影响，从而找出免疫治疗敏感人群。

NATION-1907研究使用了当时尚在I期临床阶段，由恒瑞自主研发的全新一代PD-L1抑制剂阿得贝利单抗，采用IgG4单克隆抗体，Fc段采用了234A/235A定点突变改造，消除了CDC/ADCC/ADCP作用，抗肿瘤活性强且安全性高。研究入组的30名患者中，25人完成了新辅助治疗和食管癌根治术，主要病理缓解率（MPR）为24%，完全病理缓解率（pCR）为8%；患者2年生存率（OS）为92%，2年无复发生存率（RFS）100%，安全性好，未出现3级及以上的不良反应，未导致手术延迟或增加围手术期并发症。

周清研究员解读了研究中生物标志物相关的内容：（1）新辅助阿得贝利单抗治疗后，观察到TMB和MSI评分值下降更显著的患者治疗效果更佳；（2）RNA-seq检测发现，“干扰素/上皮-间质转化（IFN/EMT）评分”特征能够预测对免疫疗法的应答；（3）研究定义了三个不同的肿瘤免疫微环境（TME）亚型：“免疫富集”（IE），“肿瘤增殖”(TP)和“成纤维细胞富集”(FE)，反应良好人群在基线时呈现为免疫富集的TME亚型，反应差的人群多呈现为成纤维细胞富集型；（4）肿瘤内T细胞克隆动态变化可用于识别治疗反应良好的人群。
图：NATION-1907研究设计、主要研究结果
和机制探索

随后在沈亚星教授的主持下，6位专家对研究团队展开灵魂拷问，深入探讨了食管癌新辅助治疗方向。


剖析：深入解读NATION-1907研究

  姜宏景
本研究是否入组临床分期偏晚的患者，该部分患者的治疗效果如何？

谭黎杰   
本研究中入组的是局晚期可切除cT3-4aN0-1M0，且临床判断能达到R0切除，排除多站淋巴结转移的食管鳞癌患者，临床分期II期3例（12%），III期20例(80%)，IV期2例（8%），两例临床分期偏晚的患者未达到R0切除，R0切除的23例患者2年RFS率100%，25例手术患者2年OS率92%。

图：NATION-1907研究2年OS、RFS的KM曲线图

  吕会来
研究中患者基线PD-L1表达水平如何，PD-L1高表达与治疗效果有没有相关性？ 

谭黎杰   
研究入组的25例患者中，PD-L1表达CPS＞10的患者有4例，CPS＜10的有18例，PD-L1表达未知3例，达到MPR的6例患者中，只有3例是PD-L1高表达， PD-L1高表达是治疗效果的影响因素之一，但不是唯一因素。

图：病理缓解情况

  秦建军
新辅助治疗结束后，肿瘤退缩的比例如何？ 

谭黎杰   
在大多数病例中，影像学肿瘤体积的变化并不能完全反映肿瘤坏死的程度。25例有影像学资料可评估的患者中，7例(28%)有部分缓解，16例(64%)病情稳定，2例(8%)有疾病进展，病理结果显示，13例 (52%)较治疗前实现肿瘤降期。

  吕会来
研究中，新辅助阿得贝利单抗治疗后与手术间隔时间为3周，相较于新辅助化免，新辅助单免是否能够进一步缩短手术间隔时间？ 

谭黎杰   
目前开展的新辅助化免研究手术间隔一般为4-6周，新辅助单免手术间隔3周时间，主要是基于两方面原因考虑，其一是阿得贝利单抗新辅助单药副作用小，不影响短期内开展手术；其二本研究作为首个食管癌新辅助免疫单药的探索，为防止肿瘤进展，我们希望尽早手术，随着食管癌新辅助免疫治疗作用机制的探明，以及本研究所展示的优异疗效，我们也增加了新辅助免疫治疗的信心。

  秦建军
研究中对什么样的患者进行术后辅助治疗，术后辅助治疗的情况如何？ 

谭黎杰   
25名患者经手术切除后，13例术后病理淋巴结阴性的患者未行辅助治疗，12例术后病理淋巴结阳性的患者行辅助治疗，根据新辅助阶段对免疫的应答情况来选择辅助治疗方案，术后行辅助治疗与未行辅助治疗的人群OS无明显差异。

图：患者新辅助治疗、辅助治疗及后续随访情况（n=25）

  姜宏景
研究的2年生存数据与CMISG1701研究的nCT/nCRT组的生存数据进行事后比较分析的结果如何？

谭黎杰  
本研究的OS、RFS与CMISG1701研究进行事后比较分析。经加权校正后，2年RFS率为100%，较nCRT组61%和nCT组63%均有统计学显著提升；2年OS率为94%，较nCRT组69%和nCT组67% 同样有统计学显著改善。

图：本研究与历史对照nCT或nCRT患者RFS、OS KM曲线比较


探索：预测免疫治疗疗效的生物标记物

  郭旭峰
研究根据免疫细胞和基质细胞的独特组成以及肿瘤信号通路活性特点，将所有患者分为三种肿瘤微环境亚型，是否开展试验验证该预测模型的准确性？另外，临床应用此预测模型需要获取哪些组织？

周清  
第一，本研究分析包含免疫细胞、肿瘤细胞和基质细胞在内的近30种免疫微环境中的分子特征，筛选出在泛癌种内可重现的肿瘤标志物特征，并且在尿路上皮癌以及其他5个癌种（肺癌，胃癌，黑色素瘤等）的9个数据集中去验证这些特征，这些验证集选择的治疗方案是接受PD-1/PD-L1免疫单药治疗的队列，验证效果比较理想，建立了可信度较高的肿瘤标志物特征。第二，应用本研究分型预测新辅助免疫治疗的疗效，需要在胃镜下获取的治疗前的组织标本，进行转录组分析，即可了解分型状态，从而评估治疗受益情况。

  郭旭峰
对于肿瘤微环境的检测，试验中有没有考虑应用单细胞测序技术？

周清  
单细胞测序能发现效应T细胞的哪种亚型对新辅助免疫治疗起动态应答，在实际操作过程中，由于胃镜组织样本的缺失，无法观察T细胞在治疗过程中的变化，并且受限于取样组织大小，无法在单细胞测序后进行其他实验，因此未在试验中应用单细胞测序技术。

  倪云峰
针对食管癌小标本的所做的临床研究，除已涉及的转录组等探索，是否存在其他探索方向？

谭黎杰  
针对小标本的临床研究面临的挑战是取样问题，需要内镜医生和研究人员共同配合取得新鲜有活力的肿瘤组织，才能提高临床可信度。未来除了多组学的探索，也希望可以探索包括免疫组化、药物分子标记物、分子探针等方式，研究肿瘤细胞的分布。食管外科医生要利用好容易获取术前标本的优势，开展更多具有临床价值的试验。


争鸣：免疫时代下，食管癌手术淋巴结的清扫

  郭旭峰
目前，食管癌术后yp T0N+患者治疗效果仍不理想，临床和基础研究均集中于免疫治疗对原发灶肿瘤敏感和非敏感区的探索，对淋巴结敏感或非敏感区的探索研究，您如何布局和思考？

谭黎杰  
我们团队正在从事这方面的研究，前期试验已发现淋巴结和肿瘤原发灶的免疫微环境有所不同，肿瘤周边正常淋巴结会产生攻击肿瘤的功能性T细胞，免疫时代下外科医生对于淋巴结清扫度的把握是未来思考和研究的方向。

姜宏景  
新辅助治疗后经常看到yp T0N+的患者，免疫时代下，我们中心常规对淋巴结进行清扫。因为免疫效应细胞可能并非来自淋巴结而是来自胸腺组织或其他组织，先到原发灶攻击肿瘤，随后再到淋巴结聚集；另外，肿瘤周边淋巴结和远处淋巴结哪一个对原发肿瘤起到免疫效应也是未知的。因此对淋巴结的清扫不影响原发灶的治疗，同时对潜在转移灶清除的临床获益更大。

  秦建军
新辅助同步放化疗及R0切除后未达pCR的食管癌患者，能从术后辅助免疫治疗中获益，肿瘤引流区域淋巴结可能是PD-1单抗免疫治疗启动点，非肿瘤引流区域淋巴结可能无肿瘤抗原的刺激，无法起到抗肿瘤免疫的效果。因此有些外科医生认为可以少清扫淋巴结，从而提高术后辅助免疫治疗的效果。PD-L1相较于PD-1多表达在肿瘤细胞而非T细胞上，如果考虑使用PD-L1抑制剂开展术后辅助免疫治疗，从理论上是否有必要进行淋巴结的清扫？ 

谭黎杰   
食管癌术后辅助免疫目前仍存争议，目前临床上没有证据表明淋巴结清扫和术后辅助免疫治疗疗效具有相关性，其中有大量且复杂的因素，还需进行更为深入的探究。

倪云峰  
今年3月发表在《Cell》上的一篇文章提示：免疫治疗可以激活肿瘤附近淋巴结中的抗肿瘤T细胞，对于转移性淋巴结，其免疫功能可能被抑制，因此对于转移性淋巴结的清扫是有必要的。新辅助免疫治疗即使原发灶未达到pCR，由新辅助免疫治疗所激活的记忆T细胞加上术后辅助免疫治疗，可继续消除微转移灶，围术期免疫治疗临床获益更大。


启示：未来食管癌新辅助研究方向

  郭旭峰
该研究的一个重要价值是探讨了免疫治疗在食管癌新辅助治疗中的作用，您未来是否会在此研究基础上继续探索？

谭黎杰  
目前有两个方向值得探索：一是基于本研究中阿得贝利单抗展现出的优秀的安全性，未来可探索老年患者新辅助免疫单药可行性；另一方面，我们希望在本研究的基础上，通过术前活检标本、影像学特征等方式筛选敏感人群来开展新辅助免疫单药研究。

  秦建军
该研究另一个价值是对新辅助治疗做减法，目前食管癌新辅助免疫临床研究都是做加法，包括新辅助化免，新辅助放化免等，随着术前治疗方式的增加，可能会带来毒性反应的叠加，导致患者无法获得长期获益。NATION-1907研究创新性采用新辅助免疫单药，安全性良好，无3级以上不良反应的发生，短期pCR率8%，MPR率24%，与新辅助化疗相当；长期生存结果优于新辅助化疗/放化疗，是一种食管癌新辅助治疗高效低毒的选择，具有重要意义。

谭黎杰   
随着食管癌研究的不断开展，未来将会根据患者的疾病情况，分子标记物等进行不同的新辅助治疗模式。

倪云峰  
如谭主任所描述的，未来食管癌新辅助治疗不是一种模式包打天下。对于免疫富集亚型，可能新辅助免疫单药就够了；对于成纤维细胞富集型，需要新辅助免疫加上其他治疗的组合。

  吕会来
我们未来能否优化新辅助治疗策略，例如先新辅助免疫单药进行2-3个周期的治疗，对疗效不佳的患者再做加法，追加放疗或化疗来提高患者pCR率？ 

谭黎杰   
食管癌、结直肠癌和其他肿瘤中已经有类似研究开展。未来对于免疫敏感人群开展食管癌新辅助治疗，可先使用两个疗程免疫单药，结合MRD等多种评估方式，再决定后续治疗手段，可减少过度治疗。



NATION-1907是全球首个食管癌新辅助免疫单药研究，疗效与安全性双优的成果令人振奋，为食管鳞癌新辅助治疗提供了一种极具潜力的高效低毒新选择。同时，该研究展示了免疫治疗优势人群的分子特征和免疫微环境特点，为食管癌的精准诊疗做出了重大贡献。




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