摘要
一年一度的肺癌领域学术盛会世界肺癌大会（WCLC）即将于2023年9月9日~12日召开。日前，除Plenary Session之外的摘要已公布，CCMTV小编带您一文速览晚期非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗Oral专场——斯鲁利单抗ASTRUM-004研究、阿替利珠单抗IMpower151研究、度伐利尤单抗ILLUMINATE研究，以及STK11/LKB1缺失与免疫治疗疗效关系的4项最新研究进展。
值得骄傲的是，4项研究中的3项都是由中国专家带来的汇报，分别为同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授（ASTRUM-004研究、IMpower151研究）和中山大学肿瘤防治中心张力教授、洪少东教授团队的李岸霖教授（STK11/LKB1缺失与免疫治疗疗效关系）。
1、3期ASTRUM-004研究：斯鲁利单抗+化疗一线治疗鳞状NSCLC（OA09.05）
随机、双盲、国际多中心3期研究纳入初治的ⅢB/ⅢC或Ⅳ期NSCLC患者，按2：1随机接受新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗4.5mg/kg或安慰剂（至多35周期）+化疗（卡铂和白蛋白紫杉醇，4~6周期），3周为1周期。根据PD-L1表达水平（TPS≥50% vs 1%≤TPS＜50% vs TPS＜1%）、人种（亚裔 vs 非亚裔）和疾病分期（ⅢB/ⅢC期 vs Ⅳ期）分层分析。主要终点为独立放射审查委员会（IRRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括其他疗效指标、安全性和生物标志物探索。
本次报道预设的总生存期（OS）最终分析，以及PFS和安全性更新分析。截至2023年1月31日，537例患者随机分配至斯鲁利单抗-化疗组（n=358）或安慰剂-化疗组（n=179）。中位随访31.1个月，斯鲁利单抗-化疗组的PFS持续获益，两组分别为8.3个月 vs 5.7个月（HR=0.55），各预设亚组均可从斯鲁利单抗-化疗组获得PFS获益。斯鲁利单抗-化疗组的OS较安慰剂-化疗组显著延长，中位OS分别为22.7个月 vs 18.2个月（HR=0.73，P=0.010）。
安全性方面，两组中与斯鲁利单抗或安慰剂相关的≥3级不良事件（AE）发生率为35.5%和31.8%，最常见的为中性粒细胞计数下降（14.8% vs 14.5%）、贫血（12.0% vs 10.6%）和白细胞计数下降（10.1% vs 11.2%）。两组的免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为29.6%和17.3%，最常见的为甲状腺功能减退症（6.4% vs 0.6%）、皮疹（5.0% vs 1.1%）和免疫介导的肺部疾病（4.2% vs 0.6%）。
结论
与安慰剂+化疗相比，斯鲁利单抗+化疗显著改善既往经治的局部晚期或转移性NSCLC患者，安全性可控。斯鲁利单抗+化疗有望成为这类患者的治疗新选择。
2、3期IMpower151研究：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗一线治疗转移性非鳞NSCLC（OA09.06）
基于IMpower150研究结果，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗已获批一线治疗EGFR/ALK阴性转移性非鳞NSCLC。为了解决患者基因突变情况（如EGFR突变发病率）和临床实践（如应用培美曲塞）的区域差异问题，在中国开展了3期IMpower151（NCT04194203）研究。
纳入未经化疗治疗的转移性非鳞NSCLC患者，1：1接受阿替利珠单抗/安慰剂（1200mg）+贝伐珠单抗（15mg/kg）+卡铂（AUC=6）+紫杉醇（175mg/m2）或培美曲塞（500mg/m2）IV Q3W，4周期治疗，随后阿替利珠单抗/安慰剂维持治疗直至不可耐受的毒性或无临床获益，以及贝伐珠单抗和培美曲塞（若诱导治疗期间应用）直至进展。分层因素为EGFR/ALK基因类型（突变 vs 野生型，野生型上限为50%）和PD-L1表达（SP263检测肿瘤细胞＜50% vs ≥50%）。主要终点为意向治疗人群（ITT）研究者（INV）评估的的PFS，次要终点包括EGFR/ALK+人群的INV-PFS、PD-L1亚组的INV-PFS、独立审查（IRF）评估的PFS、OS、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。
截至2023年2月2日，中位随访14个月。305例患者（ITT人群）中，297例（97.4%）应用培美曲塞。研究未达主要终点，ABCP vs BCP的中位INV-PFS为9.5个月 vs 7.1个月（HR=0.84，P=0.1838）。INV-PFS与IRF-PFS一致。EGFR/ALK+亚组中，两组的PFS相近，但在EGFR/ALK野生型亚组中显示出数值上的差异（10.4个月 vs 7.0个月）。PD-L1与PFS无关联。
安全性方面，ABCP组与BCP组的全因3/4级AE发生率为66.4% vs 61.4%，导致任何治疗停药率为23.0% vs 15.0%，5级治疗相关AE发生率为5.9%和6.5%。
结论
IMpower151研究未达到INV-PFS主要终点，ABCP vs BCP观察到PFS和OS数值上的改善。ABCP整体耐受性良好，未观察到新发安全性信号。
3、ILLUMINATE研究：度伐利尤单抗联合Tremelimumab和化疗治疗EGFR抑制剂治疗进展的EGFR突变NSCLC的疗效和安全性（OA09.04）
这项国际、非比较、双队列研究纳入来自10个澳大利亚中心和6个中国台湾中心的患者，队列1纳入组织和血液EGFR T790M阴性、一线奥希替尼或后续单线1/2代TKI进展的患者，队列2纳入组织和/或血液EGFR T790M阳性、≥1线TKI包括奥希替尼治疗进展的患者。患者接受4周期度伐利尤单抗1500mg+Tremelimumab 75mg+铂类-培美曲塞化疗Q3W，随后度伐利尤单抗1500mg+培美曲塞500mg/m2维持治疗Q4W直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点为ORR，次要终点包括DCR、PFS、12个月PFS率和AE。
2019年4月~2022年11月，纳入100例患者，2个队列各50例。1例不合格的参与者被排除在分析之外。绝大部分患者为亚裔（77%）和非吸烟者（73%），19del和21L858R突变分别为57%和42%。
中位随访22个月，队列1的ORR为31%，DCR为88%，中位PFS为7.0个月，12个月PFS率为35%。PD-L1＜50%的患者（n=9）的PFS优于PD-L1≥50%的患者（n=20），中位PFS为9.8个月 vs 4.6个月。
队列2的ORR为21%，DCR为75%，中位PFS为4.9个月，12个月PFS率为13%。
每个队列中，19del和21L858R患者的PFS没有显著差异。
安全性方面，没有发生5级irAE，3~4级irAE发生率为17%，因irAE导致的停药率为6%。两队列间的3~4级irAE发生率无显著差异（10% vs 18%，P=0.40）。
结论
度伐利尤单抗联合Tremelimumab和化疗治疗EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变NSCLC，尤其是EGFR T790M阴性患者，抗肿瘤疗效令人鼓舞，安全性与化免方案治疗晚期肺癌的已知AE一致。
4、STK11/LKB1缺失而非突变降低NSCLC的免疫治疗效果：3项随机试验结果（OA09.03）
利用选定的功能性STK11突变事件和LKB1蛋白数据，建立了一个基于10个基因转录组学的STK11缺失分类工具。肿瘤分为STK11缺失组或STK11-proficient组。STK11表型与生存率、分子特征的相关性在包括1062例NSCLC患者的3项独立的PD-（L）1随机对照试验中进行了评估，分别为信迪利单抗+化疗 vs 化疗的NCT03607539、阿替利珠单 vs 化疗的NCT02008227和NCT01903993，以及TCGA队列。
组织STK11突变不影响免疫检查点阻断剂（ICB）的疗效。然而在3项ICB研究中，PD-（L）1 vs 化疗的OS获益在STK11缺失肿瘤中消失，HR分别为1.07、0.97和1.61，而OS获益仍可见于STK11-proficient肿瘤，HR分别为0.59、0.81和0.66。PFS方面也观察到相似结果。
评估STK11突变不能检测出45%~70%的STK11缺失病例。
在按表型和突变状态进行不同分类的肿瘤中，STK11野生型/缺失型肿瘤对PD-（L）1抑制剂的疗效较STK11突变/proficient肿瘤显著更差。
STK11缺失的有害影响与STK11/KRAS/KEAP1状态或PD-L1表达无关。
虽然在既往的试验环境中，STING通路的抑制是STK11失活的公认标志，但研究证明STK11缺失表型而不是突变可以有力地反映STING和I型干扰素信号的失活。
最后，在STK11缺失型肿瘤中，高CD8+T细胞不仅不能改善ICB的疗效，甚至负面预测ICB的疗效。这表明STK11缺失与CD8+T细胞功能障碍之间存在关联，而这种关联可能无法通过抑制PD-（L）1来逆转。
结论
与仅考虑STK11突变相比，STK11表型分类工具作为STK11/LKB1失活更广泛的衡量标准，可以更好地区分不太可能从PD-（L）1抑制剂中获益的患者，并启示未来的临床试验设计。对于STING活性降低和ICB不可逆T细胞功能障碍的STK11缺失型NSCLC，亟需采用新的免疫调节策略来改善预后。


参考文献
REFERENCES
1. C. Zhou, et al. A Phase 3 Study of Serplulimab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment for Squamous Non-small-Cell Lung Cancer (ASTRUM-004). 2023 WCLC Abs OA09.05.
2. C. Zhou, et al. IMpower151: Phase III Study of Atezolizumab + Bevacizumab + Chemotherapy in 1L Metastatic Nonsquamous NSCLC. 2023 WCLC Abs OA09.06.
3. C. Lee, et al. ILLUMINATE: Efficacy and Safety of Durvalumab-Tremelimumab and Chemotherapy in EGFR Mutant NSCLC Following Progression on EGFR Inhibitors. 2023 WCLC Abs OA09.04.
4. A. Li, et al. STK11/LKB1 Deficient Phenotype Rather Than Mutation Diminishes Immunotherapy Efficacy in NSCLC: Results From Three Randomized Trials. 2023 WCLC Abs OA09.03.
编辑｜梅婕 
审核｜叶静 责编｜赵德云
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