摘要
KRAS G12C突变可见于约12%~14%的非小细胞肺癌（NSCLC）、4%的结直肠癌和4%的其他实体瘤中。目前，全球已有2款KRAS G12C抑制剂获批上市——索托雷塞（AMG510）和Adagrasib（MRTX849），打破了KRAS无药可用的魔咒。Divarasib（GDC-6036）是一种新型共价KRAS G12C抑制剂，其体外疗效是索托雷塞和Adagrasib的5~20倍，选择性是它们的50倍。近日，Divarasib单药治疗KRAS G12C突变晚期/转移性实体瘤患者的1期研究结果，荣登NEJM杂志。CCMTV小编特此编译，以飨读者。
图. Divarasib（GDC-6036）作用机制
研究方法
正在进行中的1期、开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展临床试验，纳入来自12个国家35个中心的KRAS G12C突变晚期或转移性实体瘤患者，接受口服Divarasib 50~400mg，QD，每21天为一周期，直至疾病进展、不可耐受的毒性或患者退出研究。患者按顺序入组至50mg和100mg剂量递增队列，随后采用3+3剂量递增设计，其他患者分配至200mg和400mg剂量组并确定了最大扩展剂量为400mg。
主要研究终点为Divarasib的安全性，其他终点包括药代动力学（PK）特征、初步抗肿瘤活性、疗效和耐药生物标志物。
研究结果
2020年7月29日~2022年10月7日，共137例患者（60例NSCLC、55例结直肠癌和22例其他实体瘤）接受Divarasib单药至少1剂治疗。所有患者的中位治疗持续时间为6.9个月，NSCLC患者为8.3个月，结直肠癌患者为5.5个月。目前，94例（69%）患者停止治疗，主要因为疾病进展（69例，50%）、临床进展（9例，7%）和不良事件（AE，7例，5%）。入组患者既往接受中位2线系统治疗。
NSCLC患者中，60%的患者PD-L1 TPS≥1%，53例（88%）既往接受过含铂化疗，52例（87%）既往接受过抗PD-1/L1治疗。
结直肠癌患者中，所有患者既往均接受过氟尿嘧啶或卡培他滨治疗，54例（98%）既往接受过奥沙利铂治疗，46例（84%）既往接受过伊立替康治疗，34例（62%）既往接受过贝伐珠单抗治疗。
表. 基线特征
NSCLC的疗效
所有剂量下，58例患者基线病灶可测量，1例（2%）达到完全缓解（CR），34例（59%）达到部分缓解（PR），17例（29%）达到疾病稳定（SD），4例（7%）疾病进展，另有2例（3%）在首次肿瘤评估前停止治疗。
经确认的客观缓解率（ORR）为53.4%，中位起效时间为1.3个月，中位缓解持续时间（DoR）为14.0个月，中位无进展生存期（PFS）为13.1个月。
在39例接受Divarasib 400mg治疗的患者中，经确认的ORR为56.4%，中位DoR为11.9个月，中位PFS为13.7个月。
尽管各亚组患者样本量较小，但是无论患者PD-L1状态如何或是否存在共突变（TP53、STK11和KEAP1），各亚组均可观察到Divarasib疗效。
图. NSCLC患者的疗效
结直肠癌的疗效
所有剂量下，55例患者基线病灶可测量，1例（2%）达到CR，19例（35%）达到PR，27例（49%）达到SD，6例（11%）疾病进展，另有2例（4%）在首次肿瘤评估前停止治疗。
经确认的ORR为29.1%，中位起效时间为2.2个月，中位DoR为7.1个月，中位PFS为5.6个月。
在39例接受Divarasib 400mg治疗的患者中，经确认的ORR为35.9%，中位DoR为7.7个月，中位PFS为6.9个月。
在共突变（APC和TP53）亚组患者中观察到Divarasib疗效，尽管亚组患者样本量较小。
图. 结直肠癌患者的疗效
其他实体瘤的疗效
入组22例非NSCLC、非结直肠癌的其他实体瘤患者，均接受Divarasib 400mg治疗。8例（36%）达到PR，包括3例胰腺癌，以及各1例的肛门腺癌、胆管癌、子宫内膜鳞癌、肺大细胞神经内分泌癌和胃腺癌患者。
安全性
任何研究剂量（50mg、100mg、200mg或400mg，QD）均未发生剂量限制性毒性（DLT）。
大多数（94%）治疗相关不良事件（TRAE）为1或2级。3级TRAE发生率为11%，包括腹泻、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高等，1例（1%）患者发生4级TRAE（过敏反应）。
所有治疗相关的3级AST和ALT水平升高都发生在NSCLC患者中，并在中断Divarasib±应用糖皮质激素治疗后，AST和ALT水平恢复正常。
未发生Divarasib相关的死亡事件。
表. TRAE
PK
Divarasib单剂400mg的平均（±SD）半衰期为17.6±2.7小时。Divarasib 400mg QD治疗后稳定状态下，达到最大浓度的中位时间为2.0小时，平均最大浓度为657±185ng/ml。
疗效和耐药生物标志物
70例（26例NSCLC，35例结直肠癌，9例其他实体瘤）KRAS G12C突变ctDNA可评估患者中，大多数患者在C1D15（第1周期第15天）就观察到KRAS G12C突变等位基因频率的降低。所有肿瘤类型中达到PR的所有患者，在C3D1时的KRAS G12C变异等位基因频率＜1%。
共16例患者（3例NSCLC，9例结直肠癌，4例其他实体瘤）具有至少一种潜在的耐药基因组机制，如KRAS拷贝数增加或扩增、KRAS非G12C突变，以及RTK、MAPK或PI3K通路改变，或RB1拷贝数缺失。
图. 结直肠癌患者的疗效
研究结论
研究结果显示，Divarasib单药治疗KRAS G12C突变的各癌种患者，疗效良好，NSCLC和结直肠癌患者的ORR分别达到53.4%和29.1%，且在扩展剂量（400mg）下可达到更高的缓解率。Divarasib安全性良好，大多数TRAE为低级别。综上，Divarasib有望成为颇具潜力的KRAS G12C靶向新药。
未来，将继续开展研究，以明确新的有效策略来预防耐药问题，探索Divarasib联合其他抗肿瘤疗法，包括阿替利珠单抗、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、厄洛替尼、Src同源区2-含蛋白酪氨酸磷酸酶-2的抑制剂GDC-1971和PI3Kα抑制剂Inavolisib的临床疗效。



参考文献
REFERENCES
Sacher A, LoRusso P, Patel MR, et al. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):710-721. doi: 10.1056/NEJMoa2303810. PMID: 37611121.

编辑｜梅婕
审核｜叶静 责编｜赵德云
— END —
汇集最新最全的肿瘤资讯
欢迎关注CCMTV临床频道·肿瘤之音！

点击下方“阅读原文” 访问更多CCMTV肿瘤科频道精彩内容