2023年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）于2023年6月2日至6日在美国芝加哥举行。作为世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，ASCO年会汇集了众多世界一流的肿瘤学专家，探讨、分享当前国际最前沿的肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术。其中，还有许多中国研究登上世界舞台，中国医学科学院肿瘤医院段建春教授团队携带EGFR-TKI、YK-029A在治疗疗效以及安全性方面的研究数据参加会议。会后CCMTV临床频道特别采访到中国医学科学院肿瘤医院段建春教授，为我们介绍新型三代EGFR-TKI YK-029A治疗EGFR 20ins、T790M或罕见突变晚期NSCLC。
段建春教授接受CCMTV专访
能否请您介绍一下目前国内EGFR 20ins突变患者尚未满足的临床需求有哪些？
段建春教授：目前在国内CSCO指南中，针对EGFR 20ins突变，现在推荐的首选一线治疗仍然还是参照驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌方案的治疗模式，以化疗或者化疗联合抗血管生成或者化疗联合免疫治疗作为一线治疗的首选推荐。EGFR 20ins突变是属于EGFR突变里发生率位于第三的突变类型，对于EGFR突变，最常见的是两种敏感突变是EGFR 19ins突变和EGFR 21的L858R点突变，对于这两种常见的敏感突变，既往的一代、二代和三代EGFR-TKI都可以达到非常好的效果，但在不同代的EGFR-TKI之间的作用机制、耐药模式、有效率和PFS可能会有一定的差别，对于EGFR 20ins突变，这些传统的EGFR-TKI的疗效都不尽如人意。
EGFR 20ins突变分为近环插入和远环插入两种类型，如果是近环插入，传统的一到三代的EGFR-TKI仍然会有一定疗效，但疗效不如EGFR敏感突变；如果是远环插入，它可能就表现为原发的对EGFR-TKI的耐药，所以对于EGFR 20ins突变的病人，传统的治疗方法有一定疗效但非常有限。在既往的大型临床研究或国内真实世界研究的回顾性病例中，EGFR 20ins突变的病人在一线治疗的中位PFS大概在4~6个月，中位OS大概在12~18个月，所以这一部分病人的治疗需求尚未达到满足。
 请您介绍下YK-029A的Ⅰ期剂量爬坡和剂量拓展研究设计和相关结果？
段建春教授：YK-029A片是第三代EGFR-TKI，在人体前和一些动物模型的研究中显示，它的代谢产物、作用机制和疗效与奥希替尼不相上下。从最开始的研发角度来讲，它针对的是EGFR T790M突变，也就是传统地认为的一、二代EGFR-TKI耐药以后出现的最常见的耐药机制。刚开展这项研究时，它定位于T790M突变的病人，观察用药后其疗效和安全性，伴随人体前的研究，在很多细胞系和动物实验中发现，YK-029A片不仅针对EGFR T790M突变，也针对一些EGFR非常见突变，例如S768I、EGFR 20ins突变，在细胞系和动物模型中都展现了非常好的治疗效果。
同时，在Ⅰ期中进行了针对20ins突变的病人的扩展队列的一个研究，在复治的病人中显示了一定的疗效，所以剂量还应采用3+3的剂量爬坡，探索了50到250毫克，YK-029A片都展现出了比较有效的临床治疗活性，包括安全性、耐受性都较好。随后开展了针对队列6的研究，也就是在这次ASCO上主要来进行POSTER DISCUSSION的队列，针对EGFR 20ins突变的人群，可以看到它的有效率得到了更进一步的证实，包括中位PFS。在初治的队列中，虽然独立评审委员会和研究者所判断的有一定差别，但是可以看到它们的中位PFS都超过了9个月，有效率也都在60%左右，所以针对EGFR 20ins突变的病人在传统的一线化疗或化疗联合抗血管生成治疗中的有效率大概在30%~40%，这种治疗在有效率、中位PFS上都有了更大规模、更大程度的延长，这个药物对于这部分人有非常好的研究前景和治疗效果。
入组的病人在安全性方面也是有保证的，从安全性数据上来看，最常见的不良反应包括皮疹、腹泻等一些常见的针对EGFR-TKI的不良反应，可能还会有一些病人出现骨髓抑制，但发生程度是非常轻，也没有发现新的导致这个药物出现了安全性的一些事件。在整体上来看，这个药物非常安全有效，对于EGFR 20ins突变的人群，这个药物是一个非常好的选择，在病人入组时，针对EGFR 20ins突变类型对病人还进行一个细分。实际上无论近环插入还是远环插入，有效率基本都能超过55%，展现出非常好的疗效，所以这个药物针对EGFR 20ins突变是非常有前景的。
对于初治的EGFR 20ins突变晚期NSCLC，YK-029A一线治疗的结果与其他药物相比有怎样的优势？
段建春教授：对于EGFR 20ins突变，现在有非常多的靶向药物的探索。可以看到在NCCN指南中推荐的针对EGFR 20ins突变，现在获批两种药物：国外的莫博赛替尼和埃万妥单抗——针对EGFR和MET的一个双抗。从国外获批的一些适应症应该在二线治疗，莫博赛替尼对于20ins突变的疗效在二线治疗中比较有限，并未达到一个非常好的预期效果。在今年的CSCO上公布了舒沃替尼的一些初步的数据，可以看到它的有效率能够达到59.4%，是很好的针对EGFR 20ins突变的药物。但对于伏美替尼，目前开展的都是一些小样本的研究，针对20ins突变的患者对于伏美替尼可能是需要加倍剂量，甚至是三倍剂量的治疗，所以从安全性上也是可以的，但实际上，对于这种加倍剂量，甚至三倍剂量的应用，它的不良反应会有一定的挑战，所以从YK-029A片目前公布的数据和安全性数据来看其具备一定优势。
同时，虽然ALK融合的发生率较低，但一代、二代、三代的ALK抑制剂都已经步入到了临床实践当中。未来针对EGFR 20ins突变的患者，在临床的实践中，医生也会有越来越多的药物进行选择，对于不同的药物，无论是从它的作用机制，还是从它的药物的结构，亦或是它不良反应的特点，都可能寻找到它的针对性的人群。
后续YK-029A还有哪些进一步的研究计划？
段建春教授：YK-029A片在Ⅰ期中，无论从剂量的爬坡队列还是扩展队列，都显示了非常好的疗效和安全性，无论是针对EGFR T790M突变、EGFR 20ins突变，还是针对非常见突变，它都显示出了比较好的治疗效果。但是目前针对EGFR T790M突变的这个三代的靶向药物的竞争是非常激烈的，所以在针对YK-029A片选择更为合适的研发策略已经开展了针对EGFR 20ins突变的一个一线的与传统化疗相对照的大型Ⅲ期的头对头的研究，也欢迎一些合适的患者可以来推荐到Ⅲ期研究当中。另外，针对一些非常见突变，申办方也有计划进行相应一些临床研究的开展，更进一步的拓展YK-029A片的用药的人群，包括它的适应症的开发，让这些好的药物能够更进一步、更早地服务于临床。


段建春 教授

主任医师 肿瘤学博士 硕士生导师 
中国医学科学院肿瘤医院山西医院内科主任
CSCO理事
CSCO肉瘤专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO免疫治疗专家委员会委员
CSCO青年专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会 常务委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委
北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员
教育部“创新团队”骨干成员
国自然青年基金，国自然面上项目获得者 
荣获“教育部科技进步一等奖”
“国家科技进步二等奖”
“2021年度茅以升科学技术奖一一北京青年科技奖”

审核专家 | 段建春教授
撰文/整理 | 沈如池、X3
责编 | 项紫微

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