随着靶向和免疫治疗肿瘤的深入研究，越来越多的患者带瘤生存期延长，接受靶免治疗的人群越来越多，出现肝脏损伤的病例逐渐增加。高级别的肝脏损伤成为肿瘤治疗中的拦路虎和热点，其中如何处理黄疸显得至关重要。
胆红素升高的病理基础和
肿瘤治疗过程中可能的因素


肿瘤治疗过程中胆红素升高的常见原因

a.免疫检查点的过度反应和特殊损害
b.全身机会性感染/缺血再灌注损伤
c.肝脏原有疾病的加重和病毒再激活
d.肿瘤沿胆管和门静脉分支的侵袭
e.化疗和放疗的肝损害
f.多重因素的叠加

肿瘤细胞浸润或扩散引起的胆红素增高，如：沿血窦的弥散、沿门静脉的扩散、增生的淋巴组织阻塞肝内胆管、嗜血综合征、胆管消失综合征等。

免疫检查点等药物引起的肝损伤，如：类AIH样肝炎、肉芽肿样肝炎、胆管性肝炎、继发性硬化性胆管炎、小叶性肝炎、胆管消失等。

肿瘤患者机体其他因素引起的黄疸，如：感染、休克、心动过缓、缺血、缺血再灌注、原有肝病的加重（如乙肝再激活、诱发PBC/AIH）等。


肿瘤免疫治疗过程中出现黄疸的
诊断和病情评估

1、诊疗前询问是否有慢性基础肝病，检查肝脏储备功能和合成功能情况，有无免疫性疾病，必要时MDT，是否有治疗禁忌证；

2、观察黄疸出现合并症状、体征、生化、肿瘤标记物、铁蛋白、血沉、CRP、免疫球蛋白、影像学情况；

3、肝损伤G3以上或出现黄疸的应尽可能行肝活检；

4、影像学除外肝脏转移和压迫胆管；肝细胞性，是否有肝衰竭倾向；胆汁淤积，是胆管损伤还是转运障碍；是药物直接作用还是类免疫反应。

肝衰竭诊断标准

急性起病，2周内出现II度及以上肝性脑病（按IV级分类法划分）并有以下表现：
（1）极度乏力，并伴有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状；
（2）短期内黄疸进行性加深，血清胆红素（TBfl）≥10ⅹ正常值上限（ULN）或每日上升≥17.1mmol/L；
（3）有出血倾向，凝血酶原活动度（PTA）≤40%，或国际标准化比值（INR）≥1.5，且排除其他原因；
（4）肝脏进行性缩小。

生化检查结果的分析

肝细胞炎症：ALT、AST、GGT指标
肝细胞凋亡坏死：TBIL、PT/PTA
肝细胞合成功能：白蛋白、胆固醇、凝血酶原时间活动度
解毒或分解功能：胆固醇、甘油三酯、总胆汁酸、甘胆酸
胆汁转运分泌系统：ALP、GGT、TBIL、甘胆酸、胆汁酸
储备功能：胆碱酯酶、前白蛋白、胆固醇
肝脏缺血和再灌注：AST/ALT>2

免疫检查点相关指标

免疫检查点两类：程序性死亡受体-1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4引起肝脏损伤激活免疫耐受；cd4/cd8细胞亚群；CRP、血沉、免疫球蛋白加补体、铁蛋白异常；β2微球蛋白；自身抗体等。

黄疸的各种肝组织病理特征

病例分析

症状
乏力明显，精神状态差，嗜睡，呼之能应，对答切题，食欲差，恶心呕吐明显，与进食无关，无明显头晕头痛，无间断意识丧失，大便偏干，小便量正常，色黄。

查体
全身皮肤轻度色黄，巩膜轻度黄染，球结膜无水肿、腹壁未见明显静脉曲张、皮下出血、肝肋下2cm可触及，边缘光滑，伴有触痛。脾脏未触及。腹部膨隆，移动性浊音，无明显压痛反跳痛，肠鸣音弱，2-3次/分。

穿刺结果
（肝组织）肝实质内见大量小细胞性肿瘤沿肝窦浸润、生长致肝板萎缩，部分肝细胞坏死、脱失，肝实质及汇管区炎症轻，少部肝细胞内见胆色素颗粒沉积，汇管区可见小胆管。

抽丝剥茧，山穷水尽，最后诊断弥漫性肝浸润-肿瘤转移!

病例小结
该患者有迅速出现的胆红素上升，有进行性肝大，出现腹水。组织学检查示：肝窦内弥散性癌细胞浸润，肝窦扩张。继发于肿瘤细胞阻塞肝窦后引起肝窦阻塞综合征。

肿瘤治疗过程中使用激素的利与弊

激素在ICH治疗中的作用

单纯增加激素剂量无益于改善G4以上肝损伤和胆管损伤的结局；
小剂量激素加用其他免疫抑制剂比单用激素效果好；
重复/增大剂量明显缩短患者生存期，增加机会感染/消化道出血/肿瘤进展风险。

激素是否影响免疫治疗疗效

汇总分析纪念斯隆-凯特琳癌症中心和古斯塔夫鲁西癌症中心接受单药PD-1/PD-L1抑制剂治疗的640例晚期NSCLC患者病例，使用强的松≥10mg患者的ORR、PFS和OS不及使用<10mg强的松处理的患者。

另一篇文章介绍19例免疫治疗肝损伤患者中，8例肝小叶炎症，4例胆管损伤，7例混合损伤（7例出现了胆管丢失），它提出胆管性肝炎对激素治疗不敏感。

如何更加准确的治疗

要正确区分黄疸产生的病因：肿瘤的侵袭、药物损伤、全身因素、原有肝病的加重和激活等。

总结

1、随着免疫和靶向治疗肿瘤的深入研究，越来越多的患者带瘤生存期延长，接受治疗的人群越来越多，出现肝脏损伤的病例增加。

2、高级别的肝脏损伤成为肿瘤治疗中的拦路虎和热点，需要多学科的密切合作。

3、利用临床和传统病理、分子病理相结合，准确掌握黄疸产生的病理机理，准确施治，是今后一段时间内值得重视的问题。