一元复始春来到，万象更新换新颜，癸卯兔年伊始，扬帆直追肺癌东风。
众所周知，肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症之一，国家癌症中心公布的最新数据提示，肺癌已成为我国发病率和死亡率最高的癌症。随着靶向时代来临，患者预后明显改善，治疗发生革命性变化。但这部分人群面临严峻挑战，5年生存率仍不足3成，实施精准诊断、精准治疗，随访观察多种治疗策略优势互补的全程管理模式，以提高患者生存率和生活质量。
为进一步推进肺癌学科的发展，提升中青年医师临床诊疗水平，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合CCMTV临床频道，共同打造《中"瘤"砥柱》栏目。
本期邀请中国人民解放军总医院 胡毅教授 担当主持教授、携手北京医院 李琳教授、中国医学科学院肿瘤医院 刘雨桃教授、首都医科大学附属北京胸科医院 刘喆教授、中国人民解放军总医院 刘哲峰教授 四位专家，共同就“罕见驱动基因突变患者的全程管理”展开探讨。
胡毅
问题一
患者全程、精确的管理，可以全面提高肺癌诊疗管理水平。在非小细胞肺癌患者的全程管理中，对患者先进行精准检测是至关重要的。目前针对EGFR、ALK、KRAS和RET等罕见靶点突变的药物相继获批上市，先请问刘哲峰教授，在这个背景下您认为在临床工作中如何更好地开展基因检测？
刘哲峰
精准治疗主要依赖精准检测，中国幅员辽阔，各地医院诊治水平存在差异。大城市三级医院检测理念普及，偏僻地区医院检测理念尚未根深蒂固。需强化肿瘤内科医生在初治和耐药后患者中将检测推广下去。这与不同地区医院的发展水平相关，需病理科、分子生物学实验室和临床医生的通力合作，促进诊疗水平提高。对组织样本的规范处理是精准检测的重要前提，特别是肿瘤细胞DNA的含量和质量。临床医生在病人病理诊断为肺腺癌时，推荐基因检测。复合成分肺癌（大细胞癌或鳞腺癌）也推荐基因检测。
分子检测手段有PCR、FISH，二代测序（NGS），免疫组化。不同手段适用不同情况，各有优缺点，临床上根据病人具体情况选择。例如：PCR法精准，但仅检测单靶点，多个罕见靶点检测造成样本浪费。二代测序的优点是用有限的标本量进行多基因检测，精度、敏感度和特异性优于一代，是目前标准检测方法。FISH检测基因扩增和基因融合情况，免疫组化检测蛋白的表达异常。另外，检测时间的长短影响病人初始治疗时间和配合度。分子检测平台的搭建是医院下一步的重要工作，对临床团队（外科、病理、内科医生）有一定要求，其中病理科医生的诊断水平起到至关重要作用。
目前临床应用最多的是二代测序，在有限时间、有限样本的前提下发挥最大作用。初治病人推荐二代测序，考虑个别患者经济情况可采用PCR法。
胡毅
问题二
说到检测，非小细胞肺癌中存在多种融合基因，但目前融合基因检测仍面临诸多挑战。针对肺癌ALK、ROS1、NTRK等融合基因，请问刘雨桃教授，您了解到具体有哪些检测的方法，您怎么看待这些方法的优劣势？
刘雨桃
ROS1融合基因常用检测方法有FISH、PCR及NGS。FISH仍是融合基因检测金标准，具有稳定性、可靠性、准确性。FISH存在检测成本高，需要专业设备及人员、试剂昂贵、荧光信号消减迅速等缺陷。临床上应用早且广泛的RT-PCR，灵敏度高，特异性强，简单快速。RT-PCR费用低廉，国内批准多个检测试剂盒，是临床常用、不可或缺的检测手段。但RT-PCR无法区分不同融合类型，评估预后。NGS检测已知的基因突变类型，但检测要求高，一是要求足够的组织样本，二是检测周期更长，费用相对昂贵。目前国内NGS主要检测DNA为主，由于融合突变易位断点不固定，NGS-DNA样本易出现漏检。虽然NGS-RNA可弥补不足，但目前所需样本、技术手段未普及，检测手段有待进一步改进。
免疫组化（IHC），在ALK领域中有VENTANA-IHC，可替代其他FISH、NGS。值得注意，IHC抗体特异性、操作方法、判读标准也不统一，导致不同中心的检测结果波动性大。虽然IHC快速方便，价格低廉，但不是ROS1融合阳性的常规检测方法。
综上所述，不同方法检测融合基因各有优缺点，既要考虑患者实际情况，又要考虑检测类型和panel大小，用最小样本，经济便捷地找到罕见融合基因。这对患者后续的治疗、生活质量改善至关重要。
胡毅
问题三（1）
随着靶向治疗药物的不断涌现，原先一些预后不良的罕见肺癌突变患者生存得到极大改善，请问刘哲峰教授目前在临床上针对携带ROS1融合基因阳性的患者，在进行晚期一线及后线治疗时考虑哪些因素？此类患者的临床治疗过程中还有哪些未被满足的需求？
刘哲峰
ROS1融合患者在NSCLC中占比1%-2%，尽管占比低，但中国肺癌患者基数大，ROS1融合患者的治疗不容忽视。近几年研发的ROS1抑制剂临床效果好，极大延长患者生存。
临床一线及后线治疗时考虑因素，有病人一般情况、身体状况PS评分，身体条件好的患者采用标准剂量治疗；晚期、老年、体力状态差的患者，采用温和方式。另外，需考虑药物使病人获益的时间，治疗有效率，药物安全性。在中国已有3种ROS1抑制剂用于ROS1阳性患者，分别是克唑替尼、塞瑞替尼和二代ROS1抑制剂恩曲替尼。恩曲替尼较克唑替尼和塞瑞替尼，对疾病控制和脑转移具有更大优势。
充分考虑ROS1阳性病人基因检测的结果，ROS1融合基因有不同的融合伴侣，不同融合伴侣使用ROS1抑制剂疗效存在细微差别。ROS1-TKI治疗耐药后，主要有两种应对方式：一是常规化疗，二是鼓励患者参加临床研究。
胡毅
刘哲峰教授全面地介绍了目前ROS1融合突变治疗情况，阐释了耐药后策略。治疗基于精准诊断，在治疗前应把检测做到位。刚了解晚期肺癌ROS1靶向治疗，接下来有请刘喆和李琳教授，谈谈在围手术期阶段使用罕见突变靶向药物的体会。
李琳
靶向药物给晚期肺癌患者带来临床获益，进一步探索靶向药物前推应用的研究正在进行中。靶向ALK、ROS1药物，正在进行新辅助和辅助治疗的探索。未来随着这些药物研究结果的披露，将提供更多的临床证据。
刘喆
最大限度地发挥靶向药物的治疗优势，可将靶向治疗关口前移到围手术期。国内外学者开展靶向EGFR突变药物的新辅助研究，在降期和完全病理缓解方面与免疫检查点抑制剂（ICIs）有差异。如何提高靶向药物在新辅助阶段肺癌患者中的疗效，值得探讨。EGFR三代、ALK二代靶向药物在肺癌患者术后辅助治疗取得结果鼓舞人心。
胡毅
问题三（2）
围手术期靶向药物的应用，起到非常好的引领作用。针对ROS1靶点，除了目前中国已获批上市的药物，请问李琳教授了解其他哪些临床新进展？随着未来更多的靶向ROS1的TKI药物上市，您选择药物时会如何排兵布阵, 您支持“好药先用”还是“好药后用”？
李琳
治疗ROS1融合靶点的药物有克唑替尼、恩曲替尼，克唑替尼临床有效率60%-70%，中位PFS为15-20个月，恩曲替尼作为去年ROS1靶点一线用药上市，临床应用前景广阔，但靶向药在临床应用中仍存在未满足的需求。如ROS1-TKI治疗耐药后，后续用什么靶向药？靶向药物对脑转移患者疗效如何？这都值得研究。近几年罕见靶点药物越来越多，成为国际会议的热点。ROS1融合基因涌现新的药物，如Repotrectinib，新一代ROS1和NTRK酪氨酸激酶抑制剂，在ROS1初治或经治人群中都取得良好疗效。初治人群中ORR超80%，12个月DoR率达85%，12个月PFS率82%，中位PFS超30个月，优于ROS1-TKI的临床数据，展现良好的生存获益趋势。Repotrectinib治疗TKI经治患者有效率达40%，在ROS1耐药靶点G2032突变人群中有效率高达59%，脑转移人群中数据较好。期待Repotrectinib未来成为ROS1阳性NSCLC的一线治疗选择，填补后线治疗空白。
第一三共研发、葆元生物引进的他雷替尼（DS-6051b），在ROS1阳性人群中客观缓解率高达92.5%，疾病控制率95.5%，几乎所有病人可得到疾病缓解和控制。在既往克唑替尼治疗失败患者中有效率达50%，疾病控制率78.9%。另外，正大天晴的优克替尼临床数据结果不错。除上述提及ROS1-TKI药物，涌现更多的靶向药物，未来可期。
“好药先用”还是“好药后用”，不只是ROS1靶向药，所有抗肿瘤靶向药物应按一/二/三代顺序用药，还是好药先用，这一问题值得探讨。 我个人选择“好药先用”，新靶向药物有效率高，PFS长，颅内有效率高，安全性好。“好药先用”缓解率更高，疾病控制时间更长，患者生活质量更佳。“好药先用”出现耐药后，随着医学发展将进一步攻克。
胡毅
我非常认可李教授的观点，罕见突变非小细胞肺癌一线治疗进展后需要进一步制定解决耐药的策略。
胡毅
问题四
罕见突变NSCLC一线治疗进展后，刘喆教授您认为是否需要再次进行分子检测？并请您谈谈目前分子检测存在哪些问题？对液态活检的未来前景如何看待的？
刘喆
疾病进展后再活检非常重要，是诊断金标准。国内外非常认可再活检，在非小细胞肺癌诊治中占比50%以上。组织再活检的优势是在二代测序平台进行平行多基因检测，可找到激酶区内耐药突变位点，如ROS1靶点G2032R位点。但我个人经验是靶向治疗进展后再活检存在现实难度。靶向治疗后，原发灶退缩明显，但可能出现骨或脑部位的转移进展，这种情况再活检有一定难度。在组织活检不可获取时，液体检测作为替代方法最近几年得到普及，优势是动态、实时、多次检测。液态活检精准、全面地反映肿瘤内部基因组的不稳定性、异质性导致的突变，有很好的应用前景。
分子病理检测平台非常重要，目前我国检测平台和公司非常多，存在鱼目混杂的情况。国家和行业应引导检测平台提供可靠、精准的检测结果，避免误导医生，延误患者治疗。
液态活检有广阔的应用前景，可多次动态检测，特别是治疗后耐药监测。液体标本如浆膜腔积液，胸腔积液、腹腔积液中游离肿瘤细胞ctDNA，提取全外显子，了解耐药基因，较外周血标本，真实反映肿瘤微环境基因突变状态。特殊部位的液体标本，如脑积液可反映脑膜转移患者的基因组不稳定，耐药基因状态。
胡毅
问题五
罕见突变NSCLC治疗过程中发生耐药后，请问李琳教授教授的应对策略是什么？对于继发其他靶点突变的患者您的治疗选择是什么？
李琳
靶向药物的耐药深受临床医生关注，为什么耐药？耐药机制是什么？临床上将其分为局部进展或全身进展，缓慢进展或快速进展，这影响治疗方案的选择。患者总体控制良好，仅局部病灶进展可给予放疗、微创介入、手术等局部处理后，继续原靶向药物治疗。快速、全身进展的患者，更换整体治疗策略，选择化疗联合抗血管治疗。耐药后再活检，明确耐药机制，找到耐药靶点，再选择耐药后靶向药物，贯彻精准诊疗理念。
罕见突变NSCLC治疗耐药后发生MET、BRAF突变可联合靶向药物。未找到耐药靶点的患者可考虑IMpower150研究治疗模式，二联化疗再联合抗血管药物、免疫治疗。ROS1耐药后小样本的免疫治疗研究提示，免疫治疗可能使患者获益。
胡毅
EGFR突变、ALK突变在解救治疗时，采用IMpower150模式，化疗+抗血管+免疫治疗模式，不联合靶向药物，因为联合靶向后不增加疗效，反而增加不良反应风险。ROS1、MET或BRAF这一类罕见突变，靶向药物失败后，再采用免疫解救治疗时，请问刘哲峰教授是否考虑与原靶向药物联合？
刘哲峰
靶向药物耐药后解救治疗阶段，目前标准方案是常规化疗，免疫治疗适用于部分基因突变NSCLC患者，KRAS基因突变患者，可从免疫治疗中获益，但不同驱动基因突变，免疫应答不一。罕见突变NSCLC患者解救治疗阶段联合原靶向药物，改变肿瘤微环境后，能否重新唤起靶点对原靶向药物的应答，这值得探索。另外，靶向TKI药物与ICIs联合应用的安全性需额外注意。靶向治疗耐药后病人，其后续治疗应具体情况具体分析，需要更多循证医学证据探究原靶向药联合PD1免疫治疗的疗效、安全性。
胡毅
问题六
从刚刚谈到基因检测、初始治疗、复发耐药的治疗等都可以看出，肺癌罕见驱动基因突变患者的全程管理道路依然是任重道远，这需要更多跨学科同道的协助，那么还有最后一个问题想问问刘喆教授，您如何看待肺癌肿瘤多学科诊疗模式在患者全程管理中的作用？
刘喆
多学科诊疗在肿瘤领域中已发展成熟，对患者来说，是整个医学团队为其量身制作诊疗策略，给予全面合理、科学、安全的治疗。在多学科的模式下，内科、放疗科和胸外科医生共同探讨新辅助治疗的最佳模式，免疫治疗是否可获得最佳缓解，新辅助治疗后手术治疗同样重要。多学科诊疗在肿瘤患者全程管理中应用空间广阔，在晚期肺癌患者的全程管理中，出现局部进展时给予姑息性放疗、手术，可延长晚期NSCLC患者生存。目前各大医疗中心MDT门诊，非常热门，受到患者欢迎。
胡毅
总结
感谢刘喆教授对最后一个问题的完美解读。时间飞逝，今天的“中瘤砥柱”节目进入尾声，四位临床一线青年医生，就罕见靶点驱动基因肺癌患者全程管理，做了精深的解读，为观众打造一场学术盛宴。我相信在座四位学者和全国肺癌领域专家，未来在临床上共同不懈努力、引领学科发展，转化研究成果、最终造福广大的肺癌患者。
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往期回顾：
编辑｜孙凌雪
审稿｜周异峰
统筹｜金艾颖、董晓
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