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2014年首款PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）上市，这是首个“合成致死”概念下的上市药物，开辟了肿瘤靶向治疗新路径。

合成致死

所谓的PARP抑制剂其全称是腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂，是一类靶向抑制聚ADP核糖聚合酶(PARP)的新型分子靶向治疗药物。

PARP抑制剂作用的原理是“合成致死”，这个概念最早是由美国科学家Calvin Bridge在1922年提出，他发现果蝇在具有某两个特定基因突变的时候无法存活，而当这两个基因单独突变时，并不会导致果蝇死亡。所以“合成致死”是指当两个非致死性突变基因单独发生时不会导致细胞死亡，而同时发生时可引起细胞死亡的现象。

2005年《自然》（Nature）杂志报道BRCA 突变的肿瘤对PARP抑制剂敏感，这是第一次描述PARP抑制剂与BRCA 基因突变的合成致死效应。

细胞的损伤修复分为DNA单链损伤修复和DNA双链断裂修复。其中DNA单链损伤修复依赖于PARP介导的修复通路，而PARP抑制剂能够“诱捕”PARP（DNA单链断裂主要的修复途径）并把它“钉”在DNA上，使其无法正常修复单链断裂的DNA。而DNA的双链修复依赖HRR通路（BRAC基因等），癌细胞中BRCA突变等HRR基因突变的患者，导致DNA双链断裂修复机制缺失，此时癌细胞的单链和双链修复均无法进行，达到“合成致死”（图1）

PARP抑制剂命运多舛

目前国内外已经批准了6种PARP抑制剂，其中FDA批准上市4款PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）、尼拉帕利（Niraparib）、Rucaparib（Rubraca）和Talazoparib（Talzenna），NMPA批准上市4款PARP抑制剂奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利。这些PARP抑制剂目前已经拿下卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌的适应症。
FDA撤回适应症
但获批之路并不是一帆风顺的，随着相应临床试验随访时间的延长，临床数据显示卵巢癌患者使用Rucaparib 、奥拉帕利和尼拉帕利的死亡风险有所增加，所以在2022年FDA接连撤回上述3个PARP抑制剂在卵巢癌的4个适应症。

1、2022 年 6 月，FDA撤回Rucaparib 后线治疗BRCA突变卵巢癌
2、2022 年 8 月，FDA撤回奥拉帕利后线治疗BRCA突变晚期卵巢癌患者的适应症，该适应症还是奥拉帕利当初获批的首个适应症
3、2022年9月，FDA撤回尼拉帕利后线治疗BRCA突变、HRD阳性且铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者。
4、2022年11月，FDA撤回尼拉帕利维持治疗铂敏感复发治疗卵巢癌的部分适应症。最终调整为仅用于有害或疑似有害的生殖系BRCA突变（gBRCAm）的铂敏感复发卵巢癌的维持治疗

FDA获批适应症
截至目前，PARP抑制剂获批适应症的详情如下表格：
表. PARP抑制剂获批适应症
奥拉帕利FDA获批适应症：

1、单药用于BRCA1/2胚系和体系突变，一线含铂化疗后达到CR/PR晚期卵巢癌患者的维持治疗。
2、单药用于既往铂类化疗敏感的晚期卵巢癌，复发后采用含铂化疗达到CR/PR后的维持治疗
3、联合贝伐单抗用于HRD阳性的，一线含铂化疗后达到CR/PR晚期卵巢癌患者的维持治疗
4、治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌
5、用于治疗已在手术前或手术后接受过化疗的胚系BRCA突变 (gBRCAm) HER2阴性高危早期乳腺癌患者
6、单药一线维持治疗携带遗传性BRCA胚系突变且含铂治疗方案至少16周内疾病未进展的转移性胰腺癌患者
7、用于HRR基因突变的转移性前列腺癌经恩杂鲁胺或阿比特龙治疗进展后的治疗

尼拉帕利FDA获批适应症：

1、用于一线含铂化疗完全或部分缓解的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的一线维持治疗

2、gBRCA突变阳性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的二线维持治疗

Rucaparib FDA获批适应症：

1、铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者且伴有BRAC突变，在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗
2、BRCA突变转移性去势抵抗性前列腺癌

Talazoparib FDA获批适应症：

用以治疗携带生殖系BRCA突变（有害或怀疑有害），HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者
NMPA获批适应症
奥拉帕利NMPA获批适应症：

1、携带胚系或体细胞BRCA突变的（gBRCAm或sBRCAm）晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
2、铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
3、联合贝伐珠单抗用于同源重组修复缺陷（HRD）阳性的晚期上皮性卵巢癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗
4、携带胚系或体细胞 BRCA 突变（gBRCAm 或 sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者

尼拉帕利NMPA获批适应症：

1、用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
2、用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗

氟唑帕利NMPA获批适应症：

1、用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输 卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。
2、 用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完 全缓解或部分缓解后的维持治疗

帕米帕利NMPA获批适应症：

1、用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、 输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗

总结

1、随着2022年PARP抑制剂在卵巢癌领域适应症的撤回，临床上对PARP抑制剂的使用开始更冷静。

2、今年2月份，基于III期MAGNITUDE试验结果，尼拉帕利联合Zytiga（阿比特龙）已向美国FDA提交新药申请，用于治疗BRCA阳性mCRPC患者。除此之外，阿斯利康、辉瑞、GSK都公布了各自PARP抑制剂联合抗雄激素药物治疗mCRPC的更新数据。前列腺癌或成为PARP抑制剂的下一个内卷赛道。

3、PARP抑制剂联合方案也成为临床研究的热点，PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂，PARP抑制剂联合抗血管生成药物等。

4、除了卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌以及乳腺癌，PARP抑制剂在肺癌等其他实体肿瘤中也开展了很多临床试验。

5、尽管PARP抑制剂在治疗多种肿瘤方面取得了巨大成功，但PARP抑制剂耐药问题需要进一步研究和解决。
编辑｜YJ    责编｜赵德云
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