摘要
具有靶向突变的早期可手术非小细胞肺癌（NSCLC），治疗选择仍然较有限，而长期的总生存期（OS）随访可能延迟监管机构对新药的审批。临床相关和验证的替代终点可以加速研究数据的得出。近日，由广州医科大学附属第一医院何建行教授参与的一篇综述发表在Lung Cancer杂志上。
上篇（戳我回顾）介绍了肿瘤研究中的替代终点，以及NSCLC的疗效终点趋势；
辅助治疗篇（戳我回顾）介绍了无病生存期（DFS）、基于ctDNA的微小残留病灶（MRD）。
新辅助治疗篇带您深入了解病理完全缓解（pCR）、主要病例缓解（MPR）、无事生存期（EFS）、基于ctDNA的MRD、淋巴结降期。
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pCR
国际肺癌研究协会（IASLC）对pCR的定义为：对切除的标本（包括所有取样的区域淋巴结）进行完整评估，HE染色切片检查没有任何活肿瘤细胞。针对可切除NSCLC的早期新辅助化疗研究评估了pCR，但此类事件的罕见性（通常<10%的患者）限制了其作为主要终点，并影响了其与OS相关性的统计分析，突出了pCR的主要局限性。然而其他研究显示，早期可切除NSCLC的新辅助化疗研究中pCR与OS之间存在统计学显著相关性，近期的一项新辅助化疗±放疗的病理缓解meta分析显示，pCR与生存率（OS和EFS）有密切相关性。一代EGFR-TKI新辅助治疗的情况下，早期可切除NSCLC显示出肿瘤体积缩小和影像学缓解，但这些结果没有转化为pCR，pCR率仅为0%~12%。
pCR已在多个新辅助免疫治疗研究中进行评估。基于3期CheckMate 816研究的共同主要终点——pCR和EFS，纳武利尤单抗+化疗获得FDA批准成为可切除NSCLC的首个新辅助免疫治疗方案。值得注意的是，pCR患者较non-pCR患者的EFS有所改善，表明两个终点之间存在相关性。虽然近期没有EGFR-TKI研究以pCR作为主要终点，但是前瞻性pCR数据将作为次要终点在以下EGFR突变可切除NSCLC研究中进行探索，包括评估新辅助奥希替尼±化疗 vs 新辅助化疗治疗Ⅱ~ⅢB N2期患者的3期NeoADAURA 研究、新辅助埃克替尼治疗ⅢA N2期患者的2期研究、新辅助埃克替尼+化疗治疗Ⅱ~ⅢB N2期患者的2期Neolpower研究、新辅助奥希替尼+化疗治疗Ⅲ N2期患者的2期NOCE01研究。
MPR
IASLC对MPR的定义为：活肿瘤细胞减少至确定的临床意义临界值以下。接受新辅助化疗的早期NSCLC研究已得出结论认为该定义可能无法完全描述新辅助治疗的疗效，并且MPR评估应具有更严格的标准，包括淋巴结疾病（残余活肿瘤细胞的临界值70%）。在这类研究中，MPR（≤10%的残余活肿瘤）与OS密切相关，病理缓解的程度与OS获益的幅度一致，提示MPR或为新辅助治疗领域OS的潜在替代终点。在其他新辅助化疗、免疫治疗和一代EGFR-TKI的研究中，已经证实MPR与生存率（OS和EFS）之间存在关联或显著相关性。
MPR是比pCR更可行的替代终点，因为与pCR评估相比，MPR事件发生率可能更高。然而，对于新辅助治疗后如何处理和检验切除的肺癌样本进行病理评估，目前这方面鲜有研究，也没有基于证据的指南或推荐。IASLC现已发布了一份评估切除样本中存活肿瘤、坏死和间质（炎症和纤维化）的标准化方法指南。然而这并不完善，仍然需要基于证据的指导以确定肿瘤取样的最佳系统方法、肿瘤缓解的组织病理学评分、评估新辅助治疗与手术之间缓解的最佳时间、确定多原发性肿瘤结节的病理缓解等。不正确的样本处理、观察者的偏差和不准确，以及观察者之间的变化性被认为是准确测定MPR的潜在问题，一般需要≥3张切片才能准确测定MPR。MPR的测定也可能因肿瘤异质性和组织学，以及新辅助治疗导致的异常形态而变得复杂，从而导致难以估计。具有不同作用机制的新辅助疗法对切除样本的组织学有不同的影响，但描述EGFR-TKI新辅助治疗后组织学变化的数据有限，这也进一步增加了复杂性。目前正在研发人工智能支持下的病理缓解评估以克服这种不准确，但这些技术的验证仍在进行中。
几项探索一代和二代EGFR-TKI新辅助治疗早期NSCLC的2期研究已将MPR作为次要终点。在一项吉非替尼新辅助治疗Ⅱ~ⅢA期EGFR突变可切除NSCLC的单臂、2期研究中，MPR患者的DFS较未达到MPR患者的DFS显著延长。对接受新辅助EGFR-TKI的早期EGFR突变NSCLC患者的回顾性分析显示，部分缓解患者的MPR率也高于疾病稳定患者。由于研究中的坏死和炎症，这两项研究中的影像学终点与病理学终点均不相符，提示病理终点可能是新辅助治疗的潜在优选终点。
MPR近期正作为NeoADAURA 研究、Neolpower研究，以及评估新辅助阿法替尼+化疗治疗ⅡA~ⅢB期EGFR突变可切除NSCLC的2期Neoafa研究的主要终点进行评估，也在NOCE01研究中作为次要终点进行评估。
表. 早期可手术NSCLC研究终点优劣势汇总
EFS
EFS定义为自随机化至排除手术的疾病进展、局部或远处复发，或任何原因导致死亡的时间。FDA推荐EFS为新辅助治疗中可接受的终点，以支持快速批准，因为与OS相比，EFS可以用更小的样本量更早地进行评估。EFS与DFS一样具有临床相关性，但增加了排除手术的疾病进展。这一事件意味着患者不再能够接受确定性手术，而手术是早期疾病的有效治疗方法。
不同于OS，EFS仅反映研究治疗疗效，而不反映后续治疗疗效。然而，由于EFS的评估包括非癌症死亡并可能受到辅助治疗的影响，因此EFS可能存在偏差。此外，排除手术的疾病进展是主观的，因为这取决于外科医生的经验和判断。
在CheckMate 816研究中EFS为主要研究终点，积极的研究结果使新辅助纳武利尤单抗+化疗获批用于治疗可切除NSCLC。EFS还在一些探索新辅助免疫+化疗治疗早期NSCLC的随机3期研究中作为主要终点，包括KEYNOTE-671、IMpower030、CheckMate 77T和AEGEAN研究。EFS在正在进行中的EGFR-TKI研究中没有作为主要终点，而在NeoADAURA研究，以及RET-TKI塞普替尼辅助治疗RET融合阳性患者的LIBRETTO-432研究中作为次要终点。
基于ctDNA的MRD
基于ctDNA的MRD是新辅助治疗中具有潜力的探索性终点，尽管数据有限，但在一项评估新辅助纳武利尤单抗治疗Ⅰ~ⅢA期可切除NSCLC的先导试验中，MRD阴性状态（术前确定）与肿瘤负荷减少≥30%相关。CheckMate 816研究中，ⅠB~ⅢA期NSCLC患者接受新辅助纳武利尤单抗+化疗第3周期第1天的MRD阴性状态与pCR相关。借鉴辅助治疗中的经验，我们需要对基于ctDNA的MRD进行前瞻性验证研究，以了解其作为新辅助治疗研究探索性终点和未来替代终点的作用。
新辅助治疗为MRD技术，尤其是肿瘤知情（Tumor-informed assays）的MRD方法提出了更大的挑战。早期肺癌活检通常组织量有限，不太能满足肿瘤知情MRD测定的样本输入要求。这些肿瘤特异性的定制检测也需要时间来实施，降低了它们在新辅助治疗期间实时MRD监测的潜在效用。即使是新辅助治疗结束时但术前的回顾性MRD，也提供了一个有趣的潜在临床终点来补充MPR/pCR。由于以下2个原因，手术切除对肿瘤知情MRD测定的适用性还不太清楚：
1）根据新辅助治疗的有效性，活肿瘤的量可能不足以满足肿瘤知情MRD的输入要求；
2）肿瘤基因组学可能在新辅助治疗期间通过罕见耐药亚克隆的生长或通过获得新的耐药突变而演变。
这可能限制了后续辅助治疗中肿瘤知情MRD的潜力。由于这些原因，肿瘤不知情（Tumor-naive assays）的MRD技术在新辅助治疗中带来优势。
淋巴结降期
在ⅢAN2期患者的新辅助治疗中，淋巴结降期被认为是一个潜在的替代终点，尽管其作用非常有限。在2期EMERGING/CTONG1103研究中，厄洛替尼 vs 化疗新辅助治疗ⅢAN2期EGFR突变NSCLC患者，厄洛替尼组的淋巴结降期率为11%。淋巴结降期作为终点的局限性包括：1）术前很难排除是否存在剩余的纵隔淋巴结转移；2）淋巴结降期仅与治疗前经病理证实的淋巴结转移患者相关。
除了所讨论的潜在替代终点外，在设计新辅助临床试验时还应考虑其他几点：
1）	完全切除率；
2）	由于新辅助治疗导致的手术延迟的影响；
3）	术前新辅助治疗的毒性；
4）	手术期间和术后的并发症发生率。
结论&展望
由于早期可切除EGFR突变NSCLC患者的治疗需求未得到满足，且目前的试验设计存在局限性，因此需要替代方法和终点来加速药物研发和临床试验。合适的终点选择是以合乎道德和及时的方式确信地评估治疗获益的关键。我们必须提出恰当的问题来解决所讨论的临床问题，并以最严格的统计和临床相关的试验设计，共同确保试验是可重复的、有可能支持监管部门批准和改变临床实践的。主要终点的选择至关重要，因为它将告知我们主要目标、主要假设、样本量要求和基于统计检验的主要结论。
与晚期NSCLC患者相比，早期NSCLC患者的OS更长，针对早期疾病以OS为效力的研究自然需要很长时间，并且会被后续治疗所混淆。使用临床研究上既可行，又能可靠预测OS获益的终点，将尽快为患者带来新的有效治疗方法。鉴于对早期NSCLC新辅助/辅助靶向治疗的研究越来越多，鼓励将每一种潜在的替代终点严格纳入新的研究，以建立未来监管考虑的证据基础，这点非常重要。
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参考文献
REFERENCES
Blakely CM, Weder W, Bubendorf L, et al. Primary endpoints to assess the efficacy of novel therapeutic approaches in epidermal growth factor receptor-mutated, surgically resectable non-small cell lung cancer: A review. Lung Cancer. 2023 Jan 2;177:59-72.
编辑｜梅婕
审核｜叶静 责编｜赵德云
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