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2022年12月10日-13日，第64届美国血液学年会（ASH）在美国路易斯安那州新奥尔良市以“线上+线下”的形式隆重召开。四川大学华西医院血液团队聚焦血液肿瘤治疗新探索，其最新临床、转化、基础研究成果被遴选为2022ASH大会壁报交流。现CCMTV·血液频道将其研究整理为“临床研究篇”、“预测模型篇”、“临床前研究篇”，邀请各研究第一作者及权威专家进行解读与点评。
本“预测模型篇”特邀请第一作者刘钦瑜博士、虞正禹博士、汪金金博士进行研究解读，同时邀请吴俣教授、潘崚教授、陈心传教授进行点评。
摘要号：1895


系统性轻链淀粉样变性腹部脂肪垫活检技术的改进及机器学习结局预测工具的建立


第一作者解读·刘钦瑜博士
无论是目前指南公认的系统性轻链型淀粉样变性的诊断标准，还是各种专家共识性质的诊治流程推荐，都将对血游离轻链水平及心功能相关指标的检测作为了诊断所需的起始评估步骤，而这些检测项目已经覆盖了我们本次建立的预测模型所涉及的受累轻链/非受累轻链比值（RFLC）及肌钙蛋白T（cTnT），无须再额外增加其他的检测项目，降低了模型的使用门槛。同样出于临床使用便利性的考虑，我们将检测结果的截断值进行了就近取整的处理，方便记忆和计算，而统计学分析也表明，这样的处理并没有明显影响模型的预测效率。在本次课题中，据我们所收集的本中心临床数据显示，共有17例患者同时满足受累轻链比值小于3且肌钙蛋白T水平不足60ng/L，上述患者在脂肪活检检查中，光镜下的刚果红染色及电镜检查均未发现淀粉样物质沉积；而剩余的65名患者中，脂肪活检的阳性率（刚果红阳性或电镜阳性至少满足其一）达到了71.2%，尤其在同时满足受累轻链比值≥3且肌钙蛋白T水平≥60ng/L的患者中，阳性率达79.5%（n=39）。据此我们推荐，在疑似诊断系统性轻链型淀粉样变性患者中，若患者满足受累轻链比值≥3或肌钙蛋白T水平≥60ng/L其中一条，皆应考虑安排脂肪活检；但若两项皆不满足，则应首先考虑其他组织活检的可行性，因为这类患者脂肪活检的预计阳性可能极小。由于样本量等因素的限制，截断值可能在后期更多数据加入后酌情调整。
这一预测模型的最主要的意义在于为临床医生解决了“该不该做脂肪活检”的决策困难。淀粉样变性作为一种相对罕见的疾病，很多专科医生对其实际的诊治操作也缺乏经验，因此对于该如何更有效的实现病理诊断也存在疑惑。在这一模型的帮助下，可以使得临床医生通过更直观的客观检测指标做出临床决策判断，既做到不至于轻易漏诊，有可以尽可能减少患者不必要的活检检查，减少痛苦、花费及等待时长，避免过度诊断。
 吴俣教授点评
目前国际国内相关指南及专家共识都将对血游离轻链水平及心功能相关指标的评估作为了诊断系统性轻链性淀粉样变所必需的检测指标，而这些检测项目已经覆盖了我们本次建立的预测模型所涉及的受累轻链/非受累轻链比值（RFLC）及肌钙蛋白T（cTnT），因此使用这一模型无须再额外增加其他检测项目。同样出于临床使用便利性的考虑，我们也将检测结果的截断值进行了取整的处理，更加方便记忆和计算，而统计学分析也表明，这样的处理并没有明显影响模型的预测效率。在本课题中，据我们所收集到的本中心临床数据显示，共有17例患者同时满足受累轻链比值小于3且肌钙蛋白T水平不足60ng/L，而上述所有患者的脂肪活检检查均未在光镜刚果红染色或电镜检查下发现淀粉样物质沉积的存在；而剩余的65名患者中，脂肪活检的阳性率（刚果红阳性或电镜阳性至少满足其一）达到了71.2%，尤其在同时满足受累轻链比值大于3且肌钙蛋白T水平大于60ng/L的患者中，阳性率达79.5%（n=39）。据此我们推荐，在疑似诊断系统性轻链型淀粉样变性患者中，若患者满足受累轻链比值大于3或肌钙蛋白T水平大于60ng/L其中一条，皆应考虑安排脂肪活检；反之若两项皆不满足，则应注意考虑是否存在进行其他受累组织活检的可行性，因为这类患者脂肪活检的预计阳性可能很小。由于本病发病较少且部分早期病例数据不全所致的样本量限制等因素，预测模型的实际效力仍待实践验证，截断值可能在后期更多数据加入后酌情调整。
这一预测模型的最主要的意义在于为临床医生解决了“该不该做脂肪活检”的决策困难。淀粉样变性作为一种相对罕见的疾病，很多专科医生对其也缺乏实践经验，因此对于该如何更合理地安排该检查也存在疑惑。在这一模型的帮助下，可以使得临床医生通过更直观的客观检测数据做出临床决策判断，既做到不至于轻易漏诊，又可以尽可能减少不必要的活检检查，减少痛苦、花费及结果等待时长。另要提醒一点，这一模型仅适用于轻链型淀粉样变，不能推及其他前体蛋白所致的淀粉样变。

摘要号：4524


一种新兴的多发性骨髓瘤预后预测模型：缺氧免疫相关微环境基因标记


第一作者解读·虞正禹博士
背景：多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中恶性浆细胞克隆性增殖为特征的恶性血液肿瘤。随着单克隆抗体和嵌合抗原受体工程T细胞等免疫治疗取得进展，在过去十年中，MM患者的生存期显著延长。尽管如此，MM仍未治愈，高危患者治疗效果仍有待提高。研究表明，缺氧在MM生物学中的作用具有特殊意义。骨髓中遇到缺氧环境的MM细胞可以通过诱导血管生成、抗凋亡生存等过程，明显增强了生存和增殖的途径。因此，缺氧条件下存活的MM细胞可能变得更具攻击性，对治疗更具抵抗性。MM的基因型和表型不仅与肿瘤的高度异质性有关，而且与肿瘤的微环境有关。在免疫治疗中MM表现出逃避的能力。骨髓微环境中多种免疫抑制细胞的发展和募集，免疫检查点基因的失调，抗原（HLA）的丢失或下调也与MM进展有关。在多发性骨髓瘤的发展中，缺氧与免疫状态之间存在直接或间接的相互作用，因此，本研究拟开发缺氧基因与免疫基因联合标记，为多发性骨髓瘤患者提供具有更高预后价值的预后模型。
方法：我们首先从GEO数据库中下载三个具有临床信息的GEO数据，通过KM生存分析聚类缺氧组；通过免疫评分聚类免疫浸润组，接着将MM患者分为低缺氧高免疫浸润的低危组及高缺氧低免疫浸润的高危组，通过差异分析定义了风险组及保护组之间的差异基因，通过富集分析了两组具有的不同功能，单因素COX及LASSO回归分析鉴定出预后相关基因，并对高低危组患者进行免疫浸润评分，进一步通过qRT-PCR验证基因表达，并对目的基因进行体内外功能实验进行验证。
结果：研究分析发现具有低缺氧及免疫浸润高特征基因组患者预后较好，进一步对差异基因进行合并并最终得到47个风险基因，通过单因素cox及lsso回归分析筛选出预后相关的8个基因，并将其构建的预后模型带入多因素及单因素分析后发现其危险评分具有独立预后性，并且对1、5年患者生存具有良好的预测性。在高危患者中我们发现其肿瘤PD-L1的表面表达明显增高。最后我们通过qRT-PCR在临床样本中进行验证，并明确了抑制DDIT4能够在缺氧环境下减少肿瘤形成及增值。
结论：本研究建立并验证了具有缺氧及免疫特征基因构成的预后模型，进一步通过体内外实验证实抑制DDIT4能够在缺氧环境下减少肿瘤形成及增殖，利用免疫检查点PD-L1抑制剂可能对高危MM患者具有治疗作用。
 潘崚教授点评
多发性骨髓瘤是一种以骨髓中恶性浆细胞克隆性增殖为特征的恶性血液肿瘤。随着单克隆抗体和嵌合抗原受体工程T细胞（CAR-T细胞）等免疫治疗取得进展，MM患者的生存期显著延长。研究表明，缺氧在MM生物学中的作用具有特殊意义。骨髓微环境中多种免疫抑制细胞的发展和募集，免疫检查点基因的失调，抗原的丢失或下调也与MM进展有关。因此，本研究通过生物学信息分析，基于缺氧与免疫基因的表达情况，构建了多发性骨髓瘤相关的预后模型。
研究分析发现，具有轻度缺氧及免疫细胞浸润高特征基因组患者预后较好，通过对差异基因进行合并，单因素COX及LASSO回归分析筛选出预后相关的基因，并将其构建的预后模型代入多因素及单因素分析，发现其危险评分有独立预后性，并且对于1年、5年患者生存具有良好的预测性。该模型可以通过检测患者骨髓中相关基因的表达情况，更好地预测具有缺氧及免疫细胞浸润相关危险因素患者的预后情况。
在高危患者中，我们发现其肿瘤PD-L1的表面表达明显增高。随着免疫治疗在多发性骨髓瘤中获得良好的反应性，我们考虑通过预后模型筛选出的高危患者可以加用PD-L1抑制剂，这可能为多发性骨髓瘤治疗提供新的方向。此外，研究者通过体内外实验证实抑制DDIT4能够在缺氧环境下减少肿瘤形成及增殖，也可能为今后的靶向治疗提供新的思路。

摘要号：2720


血液病患者血流感染死亡风险预测模型的建立


第一作者解读·汪金金博士
研究背景：近年来随着血液疾病治疗手段的不断发展，血液病患者的缓解率和生存率明显提高。然而由于治疗期间严重的免疫抑制和反复的中性粒细胞缺乏，血液病患者的血流感染发生率仍然很高。血流感染的发生对血液病患者有诸多负面影响，包括死亡率升高、医疗费用增加以及住院时间延长等。四川大学华西医院是中国西部疑难危急重症诊疗的国家级中心。我中心发现血液病患者血流感染的发生率并不低，且是导致患者死亡的常见原因之一。
研究目的：本研究旨在探讨血液病血流感染患者发生30天死亡的危险因素，并建立死亡风险预测模型，为血液病血流感染的预防和治疗提供依据。
研究方法：回顾性收集2015年6月至2020年6月四川大学华西医院血液内科发生血流感染的血液病患者的临床资料。使用SPSS Statistics（版本26.0）进行统计学分析。随机选取研究对象的70%作为建模组，30%作为验证组。
研究结果：共收集338例血培养阳性的血液病患者，分离出血流感染病原菌412株。发生血流感染的血液病以急性髓系白血病最常见，占44.2%。血液病患者发生血流感染的7天和30天死亡率分别为5.6%和32.0%。所有病例按7∶3随机分为建模组（n=289）和验证组（n=123）。单因素和多因素logistic回归分析显示，感染性休克[P=0.001,OR=4.126]、白蛋白＜30g/L（P=0.001,OR=3.622）、血流感染前血小板＜30×109/L（P=0.002,OR=0.202）、合并出血（P=0.029,OR=2.308）、安置尿管（P=0.008,OR=3.769）、不恰当的经验性抗生素治疗（P=0.007,OR= 2.523）是血液病患者发生血流感染后30天死亡的独立危险因素。根据多因素分析结果，建立血液病患者血流感染30天死亡风险预测模型方程为：P=ea/(1+ ea)，a=-4.172+(1.417×感染性休克)+(1.287×白蛋白＜30g/L)+(1.436×血流感染前血小板＜30×109/L)+(0.836×合并出血)+(1.327×安置尿管)+(0.925×不恰当的经验性抗生素治疗)。Hosmer-Lemeshow卡方检验显示P=0.582，受试者工作特征曲线下面积为0.863±0.022，表明该模型具有良好的预测符合度和区分效度。利用验证组数据对模型进行验证，结果显示该预测模型的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和一致性分别为97.3%、86.0%、75.0%、98.7%和89.4%。
研究结果分析及结论：本研究显示约32.0%的血液病患者在血流感染后30天内死亡，与国内外报道的数据一致。在本研究建立的死亡风险预测模型中，影响死亡的4个危险因素包括感染性休克、白蛋白＜30g/L、安置尿管和不恰当的经验性抗生素治疗，也在其他研究中有报道。这项研究中一个值得注意的发现是明确了以前未被注意到的死亡危险因素，包括血流感染前血小板＜30×109/L和合并出血。本研究建立的预测模型经验证具有较好的预测符合度、区分效度和临床预测价值，可为临床医生评估血液病患者发生血流感染后的死亡风险以及为患者制定个体化治疗方案提供依据。
 陈心传教授点评
血液肿瘤患者更容易出现免疫功能低下，化疗也容易导致肠道粘膜屏障的破坏，血流感染发生率很高。若不及早发现与救治，感染可在几小时到几天内迅速恶化或演变成低血压休克，死亡率增至50%以上。数十年来，困扰临床医生的一个主要问题是败血症具有明显的临床和生物学异质性，病原和预后在不同患者之间差异很大。临床上需要建立基于临床数据的预测模型，有助于区分患者风险级别，可以让医生针对特定患者选择正确的干预措施，包括哪些药物和使用剂量。
该研究切入临床实际，探讨血液病血流感染患者30天内发生死亡的危险因素，并建立死亡风险预测模型。研究基于338例发生血流感染的血液病患者的临床资料进行统计分析，发现感染性休克、白蛋白＜30g/L、血流感染前血小板＜30×109/L、合并出血、安置尿管以及不恰当的经验性抗生素治疗是影响血液病血流感染患者30天死亡的独立危险因素。对该模型进行内部验证也证实了该模型具备较好的预测符合度、区分效度和临床预测价值。对于使用该预测模型判断为高危的患者，可以对上述危险因素进行有针对的干预，比如对于有血流动力学不稳定临床表现的患者应通过液体管理、血管活性药等治疗以维持血流动力学稳定。必要时补充人血白蛋白和血小板。对于血流感染的血液病患者来说，尿管的安置应慎重，并应尽量缩短尿管的安置时间。最为困难的是合适抗生素的选择。抗生素的选择能够依据病原菌的药物敏感试验进行是最优选择。然而对于发生血流感染的血液病患者来说，等待病原菌培养及药敏结果的时间长短不一，若没有及时予以经验性的抗生素治疗，可能错失最佳抢救时间。因此经验性抗生素治疗对于血流感染患者的救治至关重要，而了解医院的病原菌流行病学以及耐药规律有助于经验性抗生素的选择。
本篇研究可能仍存在一些不够完善的地方。第一，基于前瞻性研究的预测模型的证据力度更强，但是由因至果的前瞻性研究耗时耗力、开展困难。另一方面，尽管该模型样本量较大，内部验证良好，但是数据来源单个中心，且缺乏外部验证，其普适性和推广性还有待进一步研究来验证。因此呼吁更多的中心共同参与到这部分工作中来，通过共享患者数据，建立基于更大样本量、更高质量、更具有普适性的预测模型，及时识别感染病人的高危因素并早期介入处理，改善中国血液病合并血流感染患者的总体预后。

编辑：xu
审核：日斤、13
专家审阅：刘钦瑜博士、吴俣教授、虞正禹博士、潘崚教授、汪金金博士、陈心传教授


专家简介
吴俣 教授
主任医师，博士生导师
四川大学华西医院血液科 副主任/党支部书记
2005-2009日本国立金沢大学癌症研究所博士
2014-2015美国纽约MSKCC访问学者
日本免疫学会会员
美国血液学会国际会员
国家自然科学基金一审专家
中华医学会血液学分会第十一届青年委员
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会MDS/MPN专家组副组长
中国抗癌协会少见浆细胞协作组副组长
中国抗癌协会第五届血液肿瘤分委会委员
《中华血液学杂志》编委会通讯编委
四川省抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员
四川省女医师协会血液学分会副主任委员
四川省医学会罕见病专委会常委
四川省医学会血液学分会委员
四川省学术技术带头人
四川省卫健委学术技术带头人
专家简介
潘崚 教授

四川大学华西医院血液科教授、主任医师、硕士研究生导师；曾任河北医科大学第二医院血液科主任、教授、博士研究生导师；
中国抗癌协会血液肿瘤分会第二届 MDS-MPN 学组委员、四川省女医师协会血液学分会常委、第二届中国老年医学会血液学分会委员；曾任中国医师协会血液科医师分会委员、河北省医学会血液学专委会主任委员；四川省医学会血液学专委会委员
担任《中华血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》、《淋巴瘤 白血病》、《临床血液学杂志》《中国输血杂志》等杂志的审稿人或编委；
主要研究方向为慢性骨髓增殖性肿瘤、慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤的诊断与治疗。在中英文杂志上发表文章103篇，主编或参编著作6部

专家简介
陈心传 教授

副主任医师 硕士生导师 医学博士
四川大学华西医院血液内科医疗副主任
中华医学会干细胞移植学组成员
中国老年血液专业委员会移植感染学组成员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
四川省医学会血液专委会委员兼秘书
四川省肿瘤学会血液肿瘤专委会常务委员兼秘书
专业特长：造血干细胞的基础与临床研究、免疫耐受的基础与临床研究、淋巴造血系统肿瘤细胞及免疫治疗


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